單株抗體藥物之產品現況與技術趨勢

背景介紹
單株抗體 (monoclonal antibody) 藥物具高度專一性，副作用低，臨床效果顯著，具有標靶藥物( target medicine) 的完美特色；此外，抗體也可當作藥物傳輸的載體，把藥物準確的作用在標的部位，如此的特性，展現了抗體藥物的驚人潛力。根據Med AD News統計，2005年全球前十大生技藥品中，有5個是單株抗體藥物，且市場值皆超過十億美元。為何單株抗體藥物能產生如此的市場魅力？
根據BCC市場研究數據顯示，在1999年，全球抗體銷售額為12億美元，到2002年市場值上升為54億美元。在2003到2004年間，共有六個新藥經FDA核准上市，使2005年的全球市場值躍升為150億美元。預計到2010年將有258億美元之市場值(參考圖一)。

圖一、 全球單株抗體藥物之市場值
資料來源BCC Research, IEK (2006/11)

根據Business Communications Company (BCC)的調查，目前約有200個公司正投入單株抗體的藥品或診斷試劑的開發，有500多個單株抗體產品正在發展中，其中約80個已進入臨床試驗階段。

何謂單株抗體藥物？
在免疫系統中，有一種名為B淋巴細胞的免疫細胞，在抗原刺激下，能合成和分泌具有特異性的抗體。抗體能識別侵入人體的病毒或蛋白等異物，進而引發免疫反應，將外來物吞噬、消滅。因抗體具有攻擊異物及高度專一性等特點，若能運用在抗腫瘤或自體免疫的治療上，對臨床現有的治療將是一大突破。單株抗體即是在此概念下，以細胞融合技術發展而來，具有與抗原結合的高度特異性，並可大量生產。
單株抗體藥物依來源可分成四大類，鼠源性(murine)、人鼠嵌合性（chimeric）、擬人化（humanized）和人源性（fully human）單株抗體。鼠源性單株抗體是經由雜交瘤（hybridoma）技術而來，用於人體後易引發異種蛋白的過敏反應 (human antimouse antibody, HAMA)，且無法有效的激活人體的生物效應，再者，在人體內的半衰期短，不到20小時，所以在治療作用上也較局限。嵌合性單株抗體則運用基因工程，重組DNA，只有與抗原結合的部位用鼠的，其他部位則使用人的抗體。人鼠嵌合而來的單株抗體，不但保留了結合抗原的特異性與親和力，也較不易引發異種蛋白的過敏反應，在人體內的半衰期還可長達21天。擬人化的單株抗體的結構大部分為人源性的，只保留了5~30% 的鼠源序列，所以不會引起異種蛋白過敏或排斥。

藥物發展現況
目前單株抗體藥物以可用於治療腫瘤、感染、心血管、器官移植後的排斥反應以及自體免疫 (Autoimmune and Inflammatory Disorders, AIID)等領域，其中抗腫瘤是發展的重點，而治療自體免疫的單株抗體藥物也因具有類風濕性關節炎（Rheumatoid Arthritis，RA）、Crohn氏症(又稱免疫性腸病inflammatory bowel disease, IBD)、乾癬 (Psoriasis) 等多重適應症，也創造了高成長的市場。截至2006年11月，已有20個抗體藥物在美國上市，整理於表一。

表 一 、已上市之單株抗體藥物



資料來源：FDA網站; 工研院IEK-生醫組資料庫(2006/11)

以治療領域來看，抗腫瘤是市場領先者，在2005年約有90億的營業額，佔單株抗體藥物市場的60%。而治療自體免疫之類風濕性關節炎（Rheumatoid Arthritis，RA）、Crohn氏症(又稱免疫性腸病inflammatory bowel disease, IBD)、乾癬(Psoriasis)的多重適應症也創造了高成長的市場，推估到2010年會有高達40.1%的成長率。
Remicadec與Abbott的Humira，同樣作用在TNF-α，是治療類風濕性關節炎的兩大主要藥物，在2005年產品銷售額合計有40億美元，而根據BioMarket Group的預測，到2011年類風濕性關節炎的市場可上看130億美元。唯一的抗感染單株抗體用藥Synagis，用於治療呼吸道融合瘤病毒 (respiratory syncytial virus, RSV) 感染，2004年銷售額約9.4億美元。
以個別藥品來看，治療類風濕性關節炎的Remicade是市場領先者，在2005年的全球銷售額就有35.4億美元；治療非何杰金氏淋巴瘤 (Non-Hodgkin Lymphoma, NHL) 的Rituxan為33.1億美元，治療乳腺癌的Herceptin也有17.1億美元的銷售額，2004年才上市的結直腸癌一線用藥Avastin，銷售額也達13.3億美元。
在四類單株抗體中，嵌合性抗體藥開發成功率最高，高達29% (指進入人體試驗後到核准上市)，2000年以前核准上市的多為此類，也最被看好； 2001年之後， XenoMouse與HuMab等技術開發出來，再加上大藥廠進入單株抗體藥物市場，並鎖定擬人化或人源化的藥物來投資，擬人化與人源化的單株抗體藥物則成為新主流。
根據Datamonitor的預估，2007到2010年為一波上市潮，將有12到20個單株抗體新藥上市，其中約有40% 以上為擬人化的； 30% 以上為人源化的。

技術趨勢
關鍵技術的突破，對單株抗體藥物的發展歷程，扮演著關鍵性的角色。1975年Milstein 與 Köhler博士開發出融合瘤（hybridoma）技術是第一次歷史性的突破，之後，Protein Design Labs Inc. 開發出人源化技術，2001年，Abgenix開發出 XenoMouse技術，接下來是Medarex 開發出HuMab，這些技術不但解決了單株抗體藥物施打後的排斥反應，也大幅增進了藥品的有效性及安全性。
而開發出更具效力、更方便使用以及更便宜的製造技術是目前生技公司的急於突破的方向（參考表二）。例如改變免疫球蛋白的結構，以增強單株抗體藥物的免疫作用，Xencor公司就開發出一種使藥物增強效力的技術，即扭轉免疫球蛋白中Fc區段，再接上原來的單株抗體藥物，體外試驗結果發現可使藥物增加500倍的效力。增加單株抗體對標的細胞的殺傷力，也是增強藥效的方式，例如接上放射性元素或接上細胞複製抑制劑。
為了量產及降低生產成本，製造技術的突破是重要研發方向。目前是以哺乳動物細胞培養法製造單株抗體，其他如酵母、真菌、昆蟲細胞或是植物的培養法，也有不少公司投入開發中。例如Biolex公司就開發出以浮萍（Lemna）培養的製造技術，成本約只需傳統製法的四分之一；GlycoFi公司開發出酵母的抗體製造平台，初步研究結果顯示比傳統製法更快、更好且更便宜，並可免於病毒感染。其他致力於改變抗體形狀或增強效力的研發廠商，列舉於表二。

表二、列舉新技術研發方向

資料來源：Nature Biotechnology; 工研院IEK-生醫組資料庫(2006/12)

IEK專業意見
過去，自體免疫的疾病只能倚賴症狀治療，單株抗體藥物推出後已使得情況改觀，而單株抗體藥物因副作用小、治療效果顯著，使得一上市就快速的得到市場的回應。除此之外，單株抗體藥品開發及臨床試驗的成功率也比一般小分子藥物高，為生技公司及臨床治療帶來較高度信心與希望。根據研究統計，單株抗體平均臨床試驗期間為六年，相較於小分子藥物短得多，此外，開發成功率為1.85%，比小分子藥物不到百分之一來得高，這也說明了為何大藥廠紛紛投入生技藥品的研發，而併購生技廠的案件也時有所聞。
目前國內單株抗體藥物的市場發展瓶頸在於價格與製造技術。單株抗體藥物非常昂貴，每一劑都以台幣萬元計，使得健保局遲遲不敢輕易將單株抗體藥物納入給付範圍。例如以Avastin治療腸癌，每年治療費用估計為5萬美元；Herceptin 150mg，一劑23,178元，每週約用一劑，是目前健保唯一有給付的單株抗體藥。
製造技術的突破不但有助於降低價格，也是單株抗體市場擴大的重要因素，並將使單株抗體藥物更有機會納入保險給付。目前單株抗體仍是用哺乳動物細胞培養法來製造，其他如酵母、真菌、昆蟲細胞的培養法製造的抗體，目前效果雖尚不盡理想，但前景指日可待。

(本文作者為工研院IEK產業分析師黃以馨, 發表於2006/11)