精神疾病「個人化治療」之發展潛力探討

前言
根據世界衛生組織的統計，精神分裂的全球發生率為萬分之三，然而其慢性的疾病狀態，使其盛行率躍升為0.7%。根據台大醫院胡海國教授的研究，台灣精神分裂盛行率約0.3~1%，而患有嚴重精神分裂症者，根據健保局的資料約有十萬人。精神疾病的高發生率，已受高度關注，世界衛生組織也將每年十月十日訂為「世界心理健康日」。嚴重的精神疾病，不但使病人失去自我照顧的能力，也是沉重的社會及經濟負擔。疾病預防、早期治療及去機構化為目前三大著力點。
精神疾病呈現的是複合症狀，在臨床診斷上仍仰賴醫師經驗，及病患家屬的病狀描述，不像內科的疾病有客觀的臨床檢驗數據可供參考，所以在疾病診斷上不確定性較高。而以病因學來探討，遺傳、病毒、環境、神經發展及生產狀況都是相關因子，然而，真正病因仍不明。
精神分裂可透過治療而有效控制，如心理諮商、行為治療及藥物治療。藥物治療因最具經濟效益，且能在急性期快速控制病情，已成為目前治療的主流。有效的疾病控制，不但使病人能脫離機構，回歸社區自我照顧，還能正常上學與工作。

藥物發展現況

精神疾病成因晦澀不清，診斷上也缺乏客觀的工具，疾病症狀與致病因素間也缺乏關聯性，在治療上也難以對症下藥。在1974年，Snyder博士發現精神分裂患者腦部的第二型多巴胺受體(dopamine, D2)密度及數目較一般人多，且給予多巴胺阻斷劑能改善精神症狀，便提出經神分裂症的多巴胺假說 (dopamine hypothesis of schizophrenia)，此假說也成為典型抗精神藥物發展的指標。後期的科學家跳脫多巴胺假說的束縛，針對血清素(serotonin, 5-HT)、正腎上腺素(nor-epinephrine, NE)的拮抗，發展新藥。

表一 抗精神藥物產之代謝酵素及受體與副作用之相關表

資料來源:工研院IEK生技與製藥產業智庫 2006/10

1990年，clozapine重新上市，抗精神藥物正式進入了新時代。新一代的藥物或稱非典型抗精神藥(參考表一)，能改善負性症狀，減緩智力退化；血泌乳素過高(galactonemia)及錐體外症狀( extrapyramidal symptom, EPS) 等副作用發生率也大幅降低。精神醫學的發展正式邁入了一個新的紀元。
表一中詳列目前市面上常用的抗精神藥物，各藥物作用的受體及代謝相關的酵素如表所列。第一代的藥品副作用多起因於作用在多巴胺以外的受體上，使病人呈現遲鈍、體重超重、動作怪異之現象。事實上，這些是副作用的顯現而非疾病的症狀。
近年來，藥廠在精神領域藥品積極的開發，如Janssen 的Risperdol、Eli lilly的Zyprexa、 AstraZeneca的 Seroquel以及Otsuka的 Abilify。在2005年，第二代抗精神病藥就創造了全球超過一百億美元的銷售額；2004年，在台灣也了近20億台幣的健保支出。

目前治療瓶頸

雖然第二代藥物的發明，使精神病的治療漸趨樂觀，然而目前的治療仍有許多限制需要突破。有30-50%的病人對初始治療的藥物反應不佳，且平均需耗用六個月的時間調整藥物及劑量。雖目前有數種第一、第二代藥物可供選擇，然而有30-40%的病人，對現有的藥物治療沒有反應，且高達70%的病人會產生副作用。例如clozapine雖有卓越的療效，但因可能引起顆粒性白血球減少（agranulocytosis），所以需每週做血液監測，常見的副作用還有流涎和體重增加；Risperdol常見的副作用有泌乳和心頻異常，使得醫師在使用這些藥物要多加考量。這些副作用不但需耗時調藥，延後黃金治療期，增加照顧者及保險支付者的負擔，也造成治療中斷，疾病復發或惡化。
個體間對治療差異有兩類先天性的起源，一類是基因突變， 改變了代謝酵素，使得藥物不活化，或藥物代謝不良造成毒性累積；另一類是藥物標的的受體有先天性的差異，影響受體的結合與功能，進而影響治療效果。

個人化醫療之應用

「個人化醫療 (Personalized Medicine)」的意義，就是根據個人基因表現型別的不同，在治療前選擇最適合的藥物以期達到最佳療效並避免可能的副作用。若能預測病人對藥物的反應，醫師便能對症下藥，「因人施藥」。以clozapine為例，肝臟中的細胞色素，如CYP1A2 ( Cytochrome P450 1A2)和CYP3A4 會參與clozapine的代謝，且在血漿中的濃度呈現個體性的差異。在動物實驗中， 小鼠若缺乏CYP1A2，則會降低clozapine的代謝，並延長血漿中clozapine的半衰期。在相關性研究 (Association Study) 中也顯示，表現型多型性的深入研究，可用以預測病人對藥物的反應。Collier博士在2000年，採用PET(positron emission tomography)的技術，依據clozapine的受體結合特性， 針對多巴胺、血清素、組織胺及腎上腺素等19個接受器，作了藥物與受器多型性的研究，對藥物作用機轉有更明確的了解，這些研究的結果，將能運用在預測患者對clozapine的治療反應，篩選出合適的病患，使更多病人能受惠於此黃金治療標準的藥物。
測出個體的CYP2D6的基因型及表現型，可用以預測最佳治療劑量；測得多巴胺D3受體及CYP1A2的活性，可預測行動遲緩 (Tardive Dyskinesia, TD) 發生的機率；H1與5-HT2C受體被阻斷的強度，可用來預測病人體重增加的頃向。AmpliChip CYP 450 microarray微矩陣晶片，可檢測CYP2D6的表現型，用以預測個體對藥物的代謝能力，如此便可預先得知藥物可能的不良反應。
ACADIA 藥廠和Karolinska 機構共同合作，針對病人對藥物的反應性，發展出一個名為R-SAT (Receptor Selection and Amplification Technology) 的技術，用以把病人和藥物做更合適的配對，在藥物上市前的臨床試驗，更可以增加有效性和安全性，避免辛苦研發出來的藥物，因錯用在不適合的病人身上，發生嚴重的副作用，而使藥物開發計畫中途夭折。
結合基因資訊及藥物動力學，可以預測治療反應；基因表現以及基因環境關係的深入研究，將有助於提高預測的準確性。若在治療前能預測治療結果，將對精神疾病的控制有重大效益。

產業現況

根據 Jain PharmaBiotech的市場估計，在2005年，個人醫療在神經相關疾病的市場值為22億美元；預測2015年，將有71億美元的市場。目前的技術集中在基因檢測晶片的應用。Affymetrix 就有兩項商品可用以檢測病患的基因(如表二)，可用以預測藥效及定立治療計畫。個人化醫療的商機尚包括將技術應用在藥物篩選、開發或臨床前試驗，如GSK、Novartis及Pfizer都與Third Wave Technologies 合作，運用基因檢測技術來強化藥物開發能力。

表二 個人化醫療相關產品及投入公司之案例
資料來源:工研院IEK生技與製藥產業智庫 2006/10

雖然藥廠與生技公司合作發展個人化醫療的案例有300件之多，在抗精神病的藥物使用上，目前尚未有在臨床配對使用的檢測試劑。在癌症治療的領域，已有不少廠商與生技公司合作，成功的將個人化醫療引進臨床治療，例如Merck與 Celera Diagnosis合作，其技術可預測癌症治療及預後發展；AstraZeneca與 OSI都使用藥廠 Genzyme開發的EGFR(epidermal gorth factor receptor)基因突變的檢測技術，可預測病人對抗癌藥Iressa及Tarceva的感受性。
精神疾病在治療上若能仿效治療癌症的合作模式，對病人、醫師、藥廠及保險給付者將有極大貢獻。

IEK 專業意見

個人化精神疾病的治療，將對疾病的控制有突破性的進展；對藥物引起的副作用，將能有效的預測及控制。大部分的精神疾病，如精神分裂、憂鬱症或躁鬱症，被視為多發性成因，相關性(association)研究會比關連性(linkage)研究，更具臨床意義。根據過去在基因學上的研究顯示，當發現基因在表現型上有1~5%的加成效用時，約有3000個標的物，會需要再做進一步關聯性研究。精神疾病病理原因不明， 加重選擇標的基因的困難。這也說明了應用個人化醫療在治療精神疾病，何以比治療癌症的案例數少。
若能篩選出一段合適的標的基因，則可將目前以發展成熟的SNPs，應用在相關性的研究。以下幾個方向，是未來應用個人化治療的成功關鍵（1）找出理想的標的基因(candidate gene)；（2）建立疾病表現型定義，（3）開發一個高功能、價格合理的基因分析系統；（4）基因學專家、 流行病學和醫師們跨領域的結合。
生技領域的發展，有賴於跨領域的合作。個人化醫療的發展，在跨領域間的通力合作，及資源整合上更顯重要。在學術領域上，個人化醫療涉及基因學、藥理學、分子生物、臨床醫學、生物物理與流行病學等；在技術上分子檢測、基因檢測、生物資訊、生物晶片與微矩陣的發展也互相牽動；在開發應用上，生技公司之間或與藥廠之間也必須橫向或垂直整合，才能將技術商品化，並應用在整個價值鏈的適當環節。

(本文作者為工研院IEK產業分析師黃以馨, 發表於2006/10)