藥物基因學的經濟效益

一、前言

藥物基因學的崛起，使健康治療往個人化醫療的目標，得以向前跨一大步，並可以預測個人是否有罹患某種疾病的傾向，或用以選出對個體最適的治療藥物。藥物基因學的崛起使疾病治療及藥物的研發邁入新的里程，而這門新顯學要如何為醫療產業帶來價值？對科學家、製藥界或一般大眾的意義又在哪裡呢?

二、非營利組織的觀點

美國一個大型的非營利照護機構，Kaiser Permanente，就提供廣泛的基因檢測的方案予會員，目標族群為胎兒、新生兒、兒童、成人及癌症患者，篩檢常見的基因疾病如纖維囊腫。檢驗結果由基因專業人員執行資料判讀，並可供醫師申請查閱。檢測者能藉以得知家族病史，或作為婦女考慮是否懷孕的參考，並找出是否為某特定疾病的高危險群，也可以當作積極預防的依據，例如半年一次的乳房攝影、核磁共震或手術，也可篩選出基因缺陷的胎兒。重要的是，要藉由檢測得知什麼訊息，以及對病人與家屬的意義是什麼？大部分的基因篩檢的動機，都由自於病人想檢測是否有罹患某疾病的傾向，Kaiser Permanente基因學部門的主持人Dr. Bachman認為：一但異常基因被檢測出，就會當作是病人的醫療記錄的一部份，其意義及效益是遠大於檢測所須支付的金額，有些人因擔心基因歧視的問題而反對執行基因檢測，但那畢竟是少數的例子。

三、保險公司的成功案例

美國康州一家保險公司，Aetna，運用藥物基因學來服務顧客，進而節省了四百萬美元的支出。Aetna自2002年就積極支持基因檢測傳學的治療，提供基因檢測給付給高危險群會員，以及會員尚未納保的家屬，給付範圍還包括醫師及顧問的基因檢測結果諮詢費用。病人一旦開始藥物治療，還會每12週作追蹤，以評估病人對治療的遵囑性以及共病 (cormobidities) 狀況。有2,200納入此計劃的病人目前正在治療中，而10-15%的病人根據臨床證據，不需使用藥物，也減少了無謂的支出。Aetna從病人的治療成效及高度遵囑性，因而節省了四百萬美元的支出。此成功模式讓Aetna將乳癌及C型肝炎，再擴大納入藥物基因的檢測範圍。Aetna在2005年推出C型肝炎管理計劃，確保病人有得到妥善的醫療照護，計劃中的醫療照護不單是指藥物治療還包括疾病管理，另外，Aetna也著力於評估HER2基因對乳癌治療的影響。藥物基因學的發展，對選擇治療展現了應用潛力，並得以在第一時間就找到最佳治療方式。
Aetna的保險條款不但規定對病人基因資訊保密外，還防止基因檢測結果影響健康照護的給付範圍，目前此保險條款已被美國健康保險計劃 (America’s Health Insurance Plan) 採用。另外，為提昇醫師運用藥物遺傳學的治療意願，以及增進對基因檢測結果的解讀能力，Aetna還贊助醫師在職訓練。

四、國家型的大規模篩檢

1994年，荷蘭進行了最大規模的基因檢測首例。因家族性高膽固醇血症 (Familial Hypercholesterolemia, FH)會引發動脈硬化、心血管疾病及猝死，使得平均壽命大幅縮短，在西方國家的發生率約為千分之二到三。而病人通常也是在心血管症狀明顯，經檢查後才知道自己是FH的患者，也才開始使用降血脂藥治療，為減少無預警的猝死以及心血管疾病的龐大醫療支出，篩檢出FH的病患，就成為預防心血管疾病的重要目標。荷蘭在審慎成本效益評估後，進行全國家族性高膽固醇血症 (Familial Hypercholesterolemia, FH)的基因篩檢。
如何篩選呢？有許多不同的篩選方案。由電腦模擬的結果顯示，對成人族群是最有成本效益的方式是從FH病人家屬篩選潛在病人；對年輕族群最具成本效益的方式則是全面篩選。
在1994 年，荷蘭政府決定全國全面性篩檢FH的國人。大規模的針對高危險群的家屬作基因檢測，在症狀開始前就將FH的個案確認出來，並開始給於降膽固醇藥物治療，旨在即時降低心血管疾病的危險性，而長期服藥治療也使血中膽固醇值顯著的下降。此計劃執行的結果，使新個案平均增加3.3年的壽命，每百人中就有26人可免於心肌梗塞發生，而終生增加的醫療費用及相關檢測費平均每人為7,500美元，相較於增加的生命餘年價值為8,700美元。研究中顯示，成本效益最差的案例，最多每增加一年壽命的代價是38,300美元。

五、結論

對健保給付單位來說，能更快找出合適治療劑量，減少錯誤嘗試的給藥期，也可減少醫療支出。根據麻省理工學院Massachusetts Institute of Technology Program on the Pharmaceutical Industry (MIT POPI) and Department of Biology研究顯示：影響支出的兩個變數，一個是基因檢測費，另一個就是選錯治療方式的費用，若能運用藥物基因學，在一開始就選對最佳的治療藥物，將可對節省醫療支出帶來正面效益。
對藥廠來說，運用藥物基因學，可以開發更安全、更具療效的的藥物，降低研發成本，並且有利於通過衛生主管機關的核准。以藥物基因體學發展的藥物不但價值較高，還能避免上市後，因藥物不良反應，而慘遭下市的命運。根據Research and Markets的研究指出，以產品生命週期30年的現淨值（Net Present Value）來算，平均以藥物基因體學發展的藥物比傳統藥高出8,500萬美金的價值。
哪些療法最符合成本效益？什麼醫療措施可以帶給全體民眾最佳的健康效益？從資源分配的角度來看，藥物基因學將可用以尋求解答。

(本為作者為工研院IEK分析師 黃以馨 ,發表於2006/10)

流感疫苗增產 全球總動員

在禽流感威脅伺伏之下，預防與控制再一次的流感大流行，是全球衛生防疫重要的共通課題，而施打流感疫苗，則是目前公認最有效的傳播控制方法。2006年10月，在以色列傳出四人使用流感疫苗VaxiGrip 猝死的案例，引起一度緊張，台灣也緊急發布暫時停止此疫苗的施打，所幸在深入調查後，得知此猝死事件為個體過敏反應，排除為疫苗製造品質的問題，並公告恢復疫苗施打。此事件的發生突顯出兩個重要的問題，一是疫苗的供應；另一則是疫苗的製造技術。

目前全球流感疫苗的供應量，有90%以上集中在少數幾家藥廠，以產量排名依次為VaxiGrip的所屬公司Aventis Pasteur、大舉買下加拿大疫苗領導廠商ID Biomedical 的GSK、Merck、Wyeth以及剛併購Chiron的Novartis。總計，年產量為3.5億劑，最高產能為5億劑。以每人每年需施打兩劑來算，目前全球流感疫苗的最高產能，只能供應2.5億人次。台灣目前使用的疫苗有三種，分別是Aventis Pasteur 的 Vaxigrip、GSK 的 Fluarix 以及日本北里研究所製造由國光生物科技在台分裝的 KKB/KI-Flu。根據95年度流感疫苗接種計畫，成人劑型、幼兒劑型分別採購近180萬劑及37萬劑，提供65歲以上、醫護、禽畜業者等對象使用。以台灣2,300萬人口數計算，採購量尚不足供應1% 的總人口量。

在流感疫苗的製造技術方面，目前以雞胚胎培養法為主。根據日本北里研究所（The Kitasato Institute Research Center for Biologicals）的新流感疫苗生產技術，平均需3到9個蛋才能製造出一劑疫苗，生產過程約需六個月，而對雞蛋過敏者也容易對此類疫苗過敏。

根據世界衛生組織的統計，為防範感冒大流行，全球所需的流感疫苗劑量仍有數十億的缺口，要補足這數十億劑的缺口需各國通力合作。於是在2006年5月，於日內瓦召開會議，提出了「全球動員計劃」(Global pandemic influenza action plan to increase vaccine supply, Global Action Plan)。分短中長期各訂出行動方案，此計劃有三大方向：第一，增加疫苗施打人數以刺激產業；第二，增加疫苗產能；第三，研發新穎技術。依規劃，2008-2009年目標產能為23.4億劑。

在使用人數的增加上，依疫苗使用之普及度及可近性分為三類，分別設定目標。第一類為疫苗使用普及區，如美國、日本，由目前15%使用率，預計在2010年之前提升為75%；第二類為中高所得之非普及區，如台灣，則需由政府制定政策，將施打疫苗納入醫療計畫；第三類為低所得地區，建議依需求訂出健康政策的優先順序，並提供較低價的疫苗。

在增加產能上，增建疫苗廠，並改良佐劑(adjuvant)添加、採用皮內(intradermal) 疫苗接種法或使用去活性疫苗。在緊急時若生產去活性 (inactivated)疫苗，可使最高產能由原5億劑增加到6.5億劑，而添加佐劑及皮內接種，都可減少疫苗原液使用量。在增設廠房上，估計約需20-90億美元的資金。

表一 新技術的效益及例舉廠商

資料來源: 各公司網站；IEK -ITIS計畫, (2006/11)

在技術研發上，則往開發新的佐劑、研發廣效及長效疫苗、增強疫苗效價、開發新的製法與新的疫苗接種法等幾個方向著手(參考表一)。佐劑的使用可以強化疫苗的效果，即以較少的劑量達到等同的功效，然而佐劑的添加也往往是過敏的起因。目前常用的為氫氧化鋁，現有新的佐劑MF-59及AZO4正在臨床試驗評估中。使用細胞培養法、合成DNA序列法及運用類病毒免疫法都是可能的方式。目前雞胚胎疫苗成本一劑為3到7美元，而細胞培養法則有可能降到0.1美元。

提高需求量是提升產業最重要的根本，所以也是WHO行動計畫的第一步。從供應與需求的角度來看，流感疫苗的產業尚未進入自由市場機制。製造廠的整併，使流感疫苗的供應呈現寡占(oligopoly)的局勢；流感病毒的高變異性、使用季節、年度的局限，使得製造為依訂單生產(make to order)；而疫苗製劑需要獨立廠房設備並配合大量雞蛋的供應，所需的龐大資金也造成產業高度進入障礙。整個產業的供應需求，受到公衛政策及政府”無形的手”左右，需求與供應之間的落差，也仰賴政府背書及承擔風險，使得政府採買成為主要需求量來源。在WHO的全球動員計劃下，強化了廠商投入的信心，勢必也將對疫苗產業的獨特性帶來改變。

(本文作者為工研院IEK產業分析師黃以馨, 發表於2006/11)

從全球疫苗現況 看台灣產業機會

自1798年，人類首度使用牛痘疫苗來控制天花感染，而後也成功用以控制曾被視為絕症的疫疾，如鼠疫、黃熱病等，並使這些疾病在人類文明史上絕跡。世界衛生組織更認為，有兩項利器是公共衛生上最具效益的，其一是乾淨的用水，另外一項就是疫苗，因此疫苗對公共衛生的效益與重要性不言而喻。雖然疫苗是公衛的利器，但過去一直受限於市場小、獲利不佳，疫苗購買者多為政府單位，廠商不願意投入，故疫苗產業並不受傳統製藥廠重視。近年來，Merck與GSK看中了自費市場及成人疫苗的成長潛力，投入研發並成功推出廠品上市，疫苗市場迅速活絡起來。

目前台灣疫苗仍是仰賴進口，只有少數是由國內自行生產，而國內有能力生產疫苗者也僅有衛生署疾病管制局、國光生技公司等。有鑑於此，行政院早於民國八十五年便提出「人用疫苗自製計畫」，而後在九十二年也由國家衛生研究院組成疫苗研發中心及成立生物製劑先導工廠，除了推動人用疫苗以及流感疫苗的自製，建立國家本土防疫力量，也希望藉此促進我國生技產業發展，提升產業水準。根據海關進出口統計資料整理得知，國內自製疫苗產品銷售佔國內市場不到三成，其餘依賴國外進口。前三大疫苗進口廠商為GSK、Aventis與Merck，台灣歷年人用疫苗進口金額如圖一，近年來因流感伺伏，也增加了疫苗採購量，到2005年進口金額為9.6億台幣。

圖一、台灣人用疫苗歷年進口金額
資料來源：海關進出口統計，IEK-ITIS計劃整理(2006/11)


近年來全球大流感的伺服，以及疫苗應用在預防癌症的研發突破，使疫苗產業倍加受到重視。2006年5月，世界衛生組織為防範禽流感可能的大流行，提出了「全球動員計劃」(Global pandemic influenza action plan to increase vaccine supply, Global Action Plan)，提昇全球疫苗需求與供應量，對疫苗產業而言，是強而有力的推進器。

整個疫苗產業雖掌握在少數幾家廠商，在價值鏈上，對小型研發公司卻充滿新契機。疫苗產業是台灣最有成功機會的生技產業，在大藥廠看準疫苗商機，大力投入，並已成功開發出抗子宮頸研疫苗的同時，台灣也應掌握此契機，運用人才及製造品質的優勢，創造台灣的生技明星產業。

(本文作者為工研院IEK產業分析師黃以馨, 發表於2006/11)

尋找生技金鷄母-生技大排行

一、 生技藥品比一比

生物製劑，為生技產業中發展最具潛力的項目，在2006 年，前十大產品加起來就已超過341.5 億美元，佔所有生技藥品營收的50%以上，其中Amgen 的與Enbrel與Aranesp，Johnson & Johnson 的Remicade，以及Genentech的Rituxan等四項超級明星藥物，在2006 年的銷售額都已超過40 億美元，參考表一。

表一 全球前十大暢銷生物製劑

檢視目前已開發之生物製劑，多以癌症、自體免疫與血液疾病相關的藥物為主。根據2006 年的銷售額，前十大生物製劑中，紅血球生成素就佔了四項，分別是Procrit/Eprex 、Aranesp、Epogen 與Epogin，加起來共有116.8 億美元的銷售額。而單株抗體藥物更是生物製劑中的超級金雞母，佔10 項中的四項(Gleevec/Glivec 未包括在內)，加起來就有160.4 億美元的銷售額, 而其中的第一、二名，Enbrel與 Remicade，皆是抗類風濕性關節炎的產品。(詳細藥品介紹可參考2007年生物應用工程產業年鑑。)

二、 生技公司大排行

前十大生技公司，在近幾年變動不大，但2006 年，卻有兩家新進前十大排行的生技公司，分別是 Celgene CP 和 Amylin Pharma Inc.，參考表二。

表二、 全球前十大營收生技公司
Celgene 致力於開發抗癌及疫相關的藥品，領先藥品REVLIMID® (lenalidomide)，在2006 年6月經FDA 核准，是治療多發性骨髓癌(multiple myeloma)的藥，此外，一個多年的老藥THALOMID® (thalidomide)，在2006 年5 月經FDA 核准，可用以治療多發性骨髓癌與紅班性狼瘡(erythema nodosum leprosum；ENL)的多重適應症，使得營業額比起往年，攀升將近一倍。
Amylin 成立於1987 年，專注於研發與胰島素相關的產品，旗下的兩項治療糖尿病的產品Symlin 與Byetta 是治療糖尿病的新類別藥物，在2006 年分別為Amylin 帶來 4.3 億美元及4,80 萬美元的營收，營收的成長除了藥品卓越的療效以外，與Eli Lilly 的全球行銷策略合作，以及2006 年底Symlin 與Byetta 納入美國健康管理機構的給付(Medicare Part D)都是強力的營收倍增因素。

三、 生技產業大未來

根據Med Ad News的報告，2006 年全球生物製劑的市場銷售額，高達734 億美元，佔總體製藥11.4%，比起2005年，成長了14%。而2011 年預估可以成長至920 億美元，2004~2011 年平均成長率為10.3%，除了預期許多新的生物製劑將陸續被核准，若以每個治療個案而言，生物製劑的使用量，也多較化學藥物來得高，因此未來的生物製劑需求量仍將隨著舊產品的銷售，以及新產品的推出而持續成長，市場仍相當樂觀。然而值得注意的是，雖然生物製劑的未來市場將持續成長，但成長趨緩，生物製劑市場的成長率預計在2006 年之後，開始面臨不升反降的趨勢。這是由於全球的產能無法在短期快速擴充所致。由於生物製劑通常需要利用細胞培養技術進行生產，生產成本較高，也較為耗時，加上更為嚴格的品管來確保藥物的安全性，生物製劑的生產效率往往比不上傳統化學藥品，在市場需求的大量成長之下，生物製劑的量產供給成為產業成長的重要關鍵，產能不足將影響市場的成長；另一方面，許多老牌的生物製劑，包括Procrit、Genotropin 等，開始面臨主要專利過期的壓力，為了因應可能面臨的潛在生技學名藥(Biogenerics)的壓力，價格調降與其他的競爭因素，都可能影響市場的成長速度。

(本文作者為工研院IEK產業分析師黃以馨, 發表於2007/07)

反轉燒錢定理的454

在華氏454度下，會發生什麼事? 可使鈔票起火燃燒。生技產業的研發階段，就好比處在華氏454度下，不斷的在燒錢。有一間生技公司卻在五年內，讓營收轉虧為盈，並在2007年併入Roche 旗下，她，就是454 LifeScience.

一 、454的發展歷程
在人類基因序列解碼後，為了能處理後續的龐大基因資料，NIH成立了許多推動組織及研究基金。在2000年，一家生技製藥公司-CuraGen從NIH獲得一筆龐大的研究資金，由五位員工另成立了454 LifeScience公司，致力於作基因序列篩檢的研究，草創初期員工約20人。很快的，在2005年，便有商品化的產品問世-GS 20如圖一所示，能一次讀2千萬個鹼基配對，如此的突破使得454 LifeScience在2006年贏得應用科學界的奧斯卡獎-R&D 100 Award。 2007年GS FLX產品問世，能一次讀1億個鹼基配對，同年3月以1,490萬美元現金被Roche收購，目前員工約有200人
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圖一、 Roche 454 LifeScience的 GS20
資料來源: Roche 454 LifeScience

二、 454的技術優勢
基因定序技術自1970年Frederick Sanger開發出來後，傳統的Sanger定序法一直是市場的主流技術，直到Mostafa Ronaghi 與 Pål Nyrén 開發出另類定序技術-Pyrosequencing後，只需極微量的DNA即可操作，使許多原本科學上認為不可能的事化為可能，例如將考古時所發現的山頂洞人Neandertal的微量DNA定序出來。Pyrosequencing技術的驚人的潛力引發無限的市場商機，之後Pyrosequencing開始商品化，在2003年重新名為Biotage公司，而後將技術授權給454 LifeScience。
454 LifeScience的Pyrosequencing技術特色是在單一機器操作下，七小時就可以跑出一億筆核苷酸片段的資料。目前一個轉程約需8 ~ 9,000美元, 也就是說分析完哺乳動物的基因約需百萬美元的經費，預計未來只需一萬美元便可達成。
454 LifeScience 另有獨特的Emulsion PCR技術，如圖二所示，可在一個試管內便能形成百萬個反應小球，使原本需要一整個實驗室在幾星期才能完成的工作，在單一試管內數小時便可完成。


圖二、 Roche 454 LifeScience的 Emulsion PCR
資料來源: Roche 454 LifeScience

而454開發的PicoTiterPlate™技術，更是High Throughput(高速輸出)的關鍵;具有以下特色，同時也是競爭門檻，可參考圖三，
1.每個PicoTiterPlate有160萬個洞
2. Sequencing-by-synthesis
3.用一般的核苷酸即可分析
4.由螢光反應luciferase輸出訊號
5.由1600萬畫素的CCD捕捉訊號
6.利用生物資訊來分析訊號

圖三、 Microfabricate high-density picolitre reactor
資料來源: Roche 454 LifeScience


三、454的營運模式
擁有許多獨特的技術，454 LifeScience是如何的將技術換為現金呢? 454 LifeScience策略性的將其營運及營收計畫分三個階段，
*階段一: 成立454 定序中心
自2004年開始幫客戶作基因定序的服務
* 階段二: 儀器與試劑
產品問世後，454 LifeScience負責製造，Roche負責行銷儀器及相關試劑等。除了器材生產外，454 LifeScience也提供定序的服務，而這部分的收益則由454 LifeScience自行收益。
* 階段三: 臨床檢測
將投資研發作為將來收益的基礎，並規劃三個重點方向: 臨床試驗、癌症檢測、感染性疾病
根據財報顯示，2006年454 LifeScience收益為3000-3500萬美元，顯示其營運策略也成功的使一新興生技公司帶來可觀的營收。除此之外，454 LifeScience也運用多重機制來籌措資金，其資金募集策略也是採三階段策略，先由母公司CuraGen提供先期資金，接下來再由創投及技術基金取得產品開發的資金，再來是策略合作以取得商品化及未來產品開發的資金。

四、454的成功啟示
454在成立五年後，很快就又產品問世，並在2006年已開始有盈餘，在生技產業界中，是很少見的案例，分析其背後成功因素有以下幾點:
1. 大客戶背書
在2005年GS20問世後，兩家知名的機構Broad Institute與Baylor University以454 LifeScience的GS20作出研究成果，並在Nature或Science等知名期刊發表，產品的優勢與特色便在研究領域中傳開。
2. 天時加地利
在人類基因序列解碼後，NIH提供研究基金以開發alternative sequencing technique，始之有足夠的資金開發產品；產品問世後，又成功的將山頂洞人Neandertal的基因定序出來，轟動社會(參考圖四)。

圖四、根據基因定序的人種族譜
資料來源: Roche 454 LifeScience

3. 名人加持與媒體炒作
Genome界的巨人Craig Venter，很懂得抓住媒體的眼光而製造話題，例如去收集紐約地鐵的空氣，將之定序； 或攫取深層海洋的水作定序，運用的就是454 LifeScience的技術。一般的定序只能單一基因來源，而454 LifeScience的技術可作混合物種的定序(metagenomics)。這些媒體超作不但帶來話題，讓454 LifeScience成功曝光，其運的的技術也貼近生活，並令人印象深刻。
4. 運氣加實力
為何454 LifeScience能如此成功? Roche會告訴你，卓越的管理能力“building the right team”。資深科學家則認為，回頭檢視過去的研究過程，真的是有點運氣，如果當時作的不是這樣的選擇，現在會是孑然不同的情況。

454 LifeScience的成功模式，的確很讓生技產業振奮，台灣也希望能從454 LifeScience的成功模式，汲取經驗。但不論454運氣多好，媒體炒作能力如何擅長，最重要的還是要回到基本面，研發出好產品!!

(本文作者為工研院IEK產業分析師黃以馨, 發表於2007/10)

個人化健康照護，悉金ㄟ?

個人化健康照護的興起
何謂個人化健康照護? 簡單的定義就是針對個體的差異，運用知識和技術，以促進個體的健康照護成果及增進生活品質，其適用範圍從預防到疾病管理，從治療的效益以及癒後的養護都涵蓋在內。個人化健康照護會成為目前矚目的議題，與下面幾項因素有關：

新興生物技術的崛起：

舉例來說，利用基因檢測晶片就可以預測是否有高血壓、家族性高血脂症或老年癡呆症的風險，風險愈高，預防措施就要越積極。此外，利用新興生物技術還可以預測個體對藥物的代謝能力，例如Roche與Affymetrix就合作開發出了一種名為 AmpliChip CYP450 的基因晶片（如圖一），可以檢測跟藥物代謝有關的細胞色素P450的活性，醫師就可以根據檢測結果給於病人最適合的劑量及服藥間隔，並避開可能的副作用。尤其是治療精神疾病的藥物，光是調藥就要花掉三個月的時間，這樣的產品對醫師和病人都很有幫助。



圖一、 AmpliChip基因晶片
資料來源：Roche

醫療電子化和人口高齡化：
另外一個重要因素就是醫療電子化和網路通訊技術，例如遠距醫療、可攜式醫療影像或行動式監測（如圖二）都需要靠這些技術。而電子醫療紀錄就成為個人化健康照護的重要基礎建設，所以電子醫療紀錄的推行，也成為保健單位積極推行的重點，在2006年，荷蘭的電子醫療紀錄普及率就已高達98%，紐西蘭、英國也有將近90% 。高齡化也是個人化健康照護趨動因子，2006年10月，台灣的老年人口宣告突破10%，而全球老年人口比例也高達13%。人口高齡化隨著帶來的就是龐大的醫療支出，而運用個人化健康照護由預防、診斷、治療和養護各個階段著手，對個人來說可以過著優值的老年生活，增進生活品質，對政府來說，也可以避免將來龐大的醫療支出。




圖二、遠距醫療示意圖
資料來源：Information Society Technologies, 2006

醫療支出高漲
醫療支出高漲及保健單位的財政壓力，也是個人化健康照護的重要驅力。以美國為例，在2006年，整體醫療支出就高達2兆美元，佔GDP 15.9 % (參考表一)。在台灣則是197億美元，佔GDP 6.4%，同年健保預算則為4,200億台幣。在財務預算吃緊，給付範圍也不斷緊縮的狀況，個人化健康照護就可用以作為資源分配的決策指引，並能有效且合乎公平正義的分配有限的資源。這就是為什麼健康保險及健康管理單位，會對個人化健康照護寄予厚愛。

表一、2006年主要國家健康照護支出比較表
資料來源：Frost & 資料來源: Frost & Sullivan 2007，工研院-IEK整理 (2007/05)

產業的效益
個人化健康照護對相關產業會帶來何種衝擊與改變呢? 以下將依產業別分述探討。

製藥產業
對某些製藥廠來說，根據基因檢測結果才開立處方，似乎意味著縮小族群的病患使用、更侷限的市場，然而個人化醫藥的來臨，可以幫助藥廠找出最合適的治療劑量，即使同一種藥也可以用不同劑量，去申請不同疾病治療的適應症，像治療雄性禿的柔沛（finasteride, 治療劑量1mg ），原先申請的適應症其實是治療攝護腺肥大(治療劑量5mg)。將來還會有更多這樣老藥新用的案例。
而快速篩選出合適的治療對象，相對的也減少臨床試驗的時間及費用，此外，上市後的藥物也能避免因嚴重的不良反應，而慘遭下市的風險，例如Bayer 的Baycol及Merck 的Vioxx都是活生生的案例，不但讓公司收益頓時短縮，後續的訴訟及賠償也一度危及公司營運。當然，專一的市場，也能為藥廠省下不少大型行銷活動的費用，根據國際藥廠行銷協會的非正式統計，大型藥廠每年花費在藥品行銷的費用約佔年收益的25~40%。

診斷檢測產業
廠商利用已知的基因或生物標記，開發出相關的檢測工具，可以提供更有效益以及更針對標的的治療，或稱之為標靶治療。最有名的檢測基因標記而開立處方例子就是治療乳癌的Herceptin。Herceptin對乳癌病患中HER2基因過度表現的患者特別有效，而Dako公司開發的HercepTest以及Roche Diagnostics開發的AmpliChip，就可用以篩選出HER2基因過度表現的患者，此診斷治療(theranostics)模式也在2004年經FDA核准通過。
根據Jan PharmaBiotech的估計，2005年全球個人化醫藥檢測的市場值約為100億美元，預估到了2015年將達405億美元（如圖三）。

圖三、個人化醫藥相關檢測產值

資料來源：Jan PharmaBiotech Report, 工研院- IEK （2007/4）


轉譯醫學(Translational medicine)也是檢測試劑廠商重要的切入點。轉譯醫學的目的是讓基礎科學的研究成果，能盡快的應用於臨床(參考圖四)。

圖四、檢測技術與健康照護演進示意圖
資料來源: IBM Life Sciences Solutions

而新興的臨床檢驗平台，不需長久時間大量資料的累積，便可由實驗室數據，推展出可靠的且臨床可供參考的方向。目前Applied Biosystems的 LC/MS/MS 技術、Affymetrix的 GeneChip以及Agilent的 microarrays都是很成功的案例。

資訊電子產業
人類的DNA約有20,000到25,000個基因，如何讓基因資訊成為有用的臨床數據，就需要生物資訊來處理這些龐大的資料，而資訊平台的整合就非常重要了。以資訊為基礎的醫療（information-based medicine），是運用資訊技術將臨床實務與醫藥研究結合，以增進疾病診斷、治療及健康照護的給予，簡單的說，以資訊為基礎的醫療，就是運用資訊技術達到個人化的健康照護。
美國國家癌症研究院（NCI, National Cancer Institute）自2003年便展開一個名為caBIG（Cancer Biomedical Information Grid），如圖五所示，目的是建立一個生醫資訊網絡，結合全球癌症研究的各專門領域的專家，將研究相


圖五、caBIG 示意圖
資料來源: NCI, US
關要件的資料和研究方法串聯起來。英國、日本或新加坡等國也都有大型的生醫網絡計畫，也使得不少商機也從中而生，例如網路平台建置、資訊內容儲存或通訊系統架設等，都是資通訊業者跨足生醫領域的新契機，像IBM、Accenture、Ericsson或Samsung 都早已洞燭商機，積極發展。

保險業

個人化健康照護的其中一個重要關鍵角色就是保險業者。將個人化健康照護納入幾副是否會增加保險支出呢? 以美國康州的保險公司Aetna為例，藉由導入個人化健康照護，反而節省了四百萬美元的支出。

Aetna自2002年就積極支持基因檢測傳學的治療，提供基因檢測給付給高危險群會員，以及會員尚未納保的家屬，給付範圍還包括醫師及顧問的基因檢測結果諮詢費用。病人一旦開始藥物治療，還會每12週作追蹤，以評估病人對治療的遵囑性以及共病 (cormobidities) 狀況。有2,200納入此計劃的病人目前正在治療中，而10-15%的病人根據臨床證據，不需使用藥物，也減少了無謂的支出。Aetna從病人的治療成效及高度遵囑性，因而節省了四百萬美元的支出。此成功模式讓Aetna將乳癌及C型肝炎，再擴大納入藥物基因的檢測範圍。Aetna在2005年推出C型肝炎管理計劃，確保病人有得到妥善的醫療照護，計劃中的醫療照護不單是指藥物治療還包括疾病管理，另外，Aetna也著力於評估HER2基因對乳癌治療的影響。藥物基因學的發展，對選擇治療展現了應用潛力，並得以在第一時間就找到最佳治療方式。

Aetna的保險條款不但規定對病人基因資訊保密外，還防止基因檢測結果影響健康照護的給付範圍，目前此保險條款已被美國健康保險計劃 (America’s Health Insurance Plan) 採用。另外，為提昇醫師運用藥物遺傳學的治療意願，以及增進對基因檢測結果的解讀能力，Aetna還贊助醫師在職訓練。

根據麻省理工學院Massachusetts Institute of Technology Program on the Pharmaceutical Industry (MIT POPI) and Department of Biology研究顯示：減少無效治療的費用，將可節省醫療支出。影響支出的兩個主要變數，一個是基因檢測費，另一個就是選錯治療方式的費用，若能運用藥物基因學，也就是個人化醫藥，在一開始就選對最佳的治療藥物，將可對節省醫療支出帶來正面效益。

IEK 專業意見

個人化健康照護改變了個人的對健康與疾病的概念，也改變了健康產業的結構。對保險給付者、健康管理機構以及產業界來說，新的觀念正在導入，而新的服務模式也在浮出中。

然而個人化健康照護的概念是否能導入健康服務中，需要醫療服務提供者，即醫院、藥廠、設備廠商，及健康管理機構，如衛生部、健保局等，再加上民眾意識共同提昇，才能讓個人化健康照護落實。目前對醫療服務提供者的挑戰，在於跨領域的合作；對於健康管理機構的挑戰，在於醫療支出的變數；而對於個人的挑戰，則在隱私權及倫理的考量。

個人化健康照護的發展，確實能減少無效的治療、增進臨床治療成果、減低副作用、增進藥物反應且開發出更有效的標靶藥物，這些都是個人化健康照護增進醫療成果及生活品質的重要意義。

對保險給付者、健康管理機構以及各個產業界來說，個人化健康照護充滿錢景，對個人來說更是莫大的福音，在個人化健康照護已宣告來臨的時代，個人化健康照護，悉金ㄟ!

(本文作者為工研院IEK產業分析師黃以馨, 發表於2007/4)

精神疾病「個人化治療」之發展潛力探討

前言
根據世界衛生組織的統計，精神分裂的全球發生率為萬分之三，然而其慢性的疾病狀態，使其盛行率躍升為0.7%。根據台大醫院胡海國教授的研究，台灣精神分裂盛行率約0.3~1%，而患有嚴重精神分裂症者，根據健保局的資料約有十萬人。精神疾病的高發生率，已受高度關注，世界衛生組織也將每年十月十日訂為「世界心理健康日」。嚴重的精神疾病，不但使病人失去自我照顧的能力，也是沉重的社會及經濟負擔。疾病預防、早期治療及去機構化為目前三大著力點。
精神疾病呈現的是複合症狀，在臨床診斷上仍仰賴醫師經驗，及病患家屬的病狀描述，不像內科的疾病有客觀的臨床檢驗數據可供參考，所以在疾病診斷上不確定性較高。而以病因學來探討，遺傳、病毒、環境、神經發展及生產狀況都是相關因子，然而，真正病因仍不明。
精神分裂可透過治療而有效控制，如心理諮商、行為治療及藥物治療。藥物治療因最具經濟效益，且能在急性期快速控制病情，已成為目前治療的主流。有效的疾病控制，不但使病人能脫離機構，回歸社區自我照顧，還能正常上學與工作。

藥物發展現況

精神疾病成因晦澀不清，診斷上也缺乏客觀的工具，疾病症狀與致病因素間也缺乏關聯性，在治療上也難以對症下藥。在1974年，Snyder博士發現精神分裂患者腦部的第二型多巴胺受體(dopamine, D2)密度及數目較一般人多，且給予多巴胺阻斷劑能改善精神症狀，便提出經神分裂症的多巴胺假說 (dopamine hypothesis of schizophrenia)，此假說也成為典型抗精神藥物發展的指標。後期的科學家跳脫多巴胺假說的束縛，針對血清素(serotonin, 5-HT)、正腎上腺素(nor-epinephrine, NE)的拮抗，發展新藥。

表一 抗精神藥物產之代謝酵素及受體與副作用之相關表

資料來源:工研院IEK生技與製藥產業智庫 2006/10

1990年，clozapine重新上市，抗精神藥物正式進入了新時代。新一代的藥物或稱非典型抗精神藥(參考表一)，能改善負性症狀，減緩智力退化；血泌乳素過高(galactonemia)及錐體外症狀( extrapyramidal symptom, EPS) 等副作用發生率也大幅降低。精神醫學的發展正式邁入了一個新的紀元。
表一中詳列目前市面上常用的抗精神藥物，各藥物作用的受體及代謝相關的酵素如表所列。第一代的藥品副作用多起因於作用在多巴胺以外的受體上，使病人呈現遲鈍、體重超重、動作怪異之現象。事實上，這些是副作用的顯現而非疾病的症狀。
近年來，藥廠在精神領域藥品積極的開發，如Janssen 的Risperdol、Eli lilly的Zyprexa、 AstraZeneca的 Seroquel以及Otsuka的 Abilify。在2005年，第二代抗精神病藥就創造了全球超過一百億美元的銷售額；2004年，在台灣也了近20億台幣的健保支出。

目前治療瓶頸

雖然第二代藥物的發明，使精神病的治療漸趨樂觀，然而目前的治療仍有許多限制需要突破。有30-50%的病人對初始治療的藥物反應不佳，且平均需耗用六個月的時間調整藥物及劑量。雖目前有數種第一、第二代藥物可供選擇，然而有30-40%的病人，對現有的藥物治療沒有反應，且高達70%的病人會產生副作用。例如clozapine雖有卓越的療效，但因可能引起顆粒性白血球減少（agranulocytosis），所以需每週做血液監測，常見的副作用還有流涎和體重增加；Risperdol常見的副作用有泌乳和心頻異常，使得醫師在使用這些藥物要多加考量。這些副作用不但需耗時調藥，延後黃金治療期，增加照顧者及保險支付者的負擔，也造成治療中斷，疾病復發或惡化。
個體間對治療差異有兩類先天性的起源，一類是基因突變， 改變了代謝酵素，使得藥物不活化，或藥物代謝不良造成毒性累積；另一類是藥物標的的受體有先天性的差異，影響受體的結合與功能，進而影響治療效果。

個人化醫療之應用

「個人化醫療 (Personalized Medicine)」的意義，就是根據個人基因表現型別的不同，在治療前選擇最適合的藥物以期達到最佳療效並避免可能的副作用。若能預測病人對藥物的反應，醫師便能對症下藥，「因人施藥」。以clozapine為例，肝臟中的細胞色素，如CYP1A2 ( Cytochrome P450 1A2)和CYP3A4 會參與clozapine的代謝，且在血漿中的濃度呈現個體性的差異。在動物實驗中， 小鼠若缺乏CYP1A2，則會降低clozapine的代謝，並延長血漿中clozapine的半衰期。在相關性研究 (Association Study) 中也顯示，表現型多型性的深入研究，可用以預測病人對藥物的反應。Collier博士在2000年，採用PET(positron emission tomography)的技術，依據clozapine的受體結合特性， 針對多巴胺、血清素、組織胺及腎上腺素等19個接受器，作了藥物與受器多型性的研究，對藥物作用機轉有更明確的了解，這些研究的結果，將能運用在預測患者對clozapine的治療反應，篩選出合適的病患，使更多病人能受惠於此黃金治療標準的藥物。
測出個體的CYP2D6的基因型及表現型，可用以預測最佳治療劑量；測得多巴胺D3受體及CYP1A2的活性，可預測行動遲緩 (Tardive Dyskinesia, TD) 發生的機率；H1與5-HT2C受體被阻斷的強度，可用來預測病人體重增加的頃向。AmpliChip CYP 450 microarray微矩陣晶片，可檢測CYP2D6的表現型，用以預測個體對藥物的代謝能力，如此便可預先得知藥物可能的不良反應。
ACADIA 藥廠和Karolinska 機構共同合作，針對病人對藥物的反應性，發展出一個名為R-SAT (Receptor Selection and Amplification Technology) 的技術，用以把病人和藥物做更合適的配對，在藥物上市前的臨床試驗，更可以增加有效性和安全性，避免辛苦研發出來的藥物，因錯用在不適合的病人身上，發生嚴重的副作用，而使藥物開發計畫中途夭折。
結合基因資訊及藥物動力學，可以預測治療反應；基因表現以及基因環境關係的深入研究，將有助於提高預測的準確性。若在治療前能預測治療結果，將對精神疾病的控制有重大效益。

產業現況

根據 Jain PharmaBiotech的市場估計，在2005年，個人醫療在神經相關疾病的市場值為22億美元；預測2015年，將有71億美元的市場。目前的技術集中在基因檢測晶片的應用。Affymetrix 就有兩項商品可用以檢測病患的基因(如表二)，可用以預測藥效及定立治療計畫。個人化醫療的商機尚包括將技術應用在藥物篩選、開發或臨床前試驗，如GSK、Novartis及Pfizer都與Third Wave Technologies 合作，運用基因檢測技術來強化藥物開發能力。

表二 個人化醫療相關產品及投入公司之案例
資料來源:工研院IEK生技與製藥產業智庫 2006/10

雖然藥廠與生技公司合作發展個人化醫療的案例有300件之多，在抗精神病的藥物使用上，目前尚未有在臨床配對使用的檢測試劑。在癌症治療的領域，已有不少廠商與生技公司合作，成功的將個人化醫療引進臨床治療，例如Merck與 Celera Diagnosis合作，其技術可預測癌症治療及預後發展；AstraZeneca與 OSI都使用藥廠 Genzyme開發的EGFR(epidermal gorth factor receptor)基因突變的檢測技術，可預測病人對抗癌藥Iressa及Tarceva的感受性。
精神疾病在治療上若能仿效治療癌症的合作模式，對病人、醫師、藥廠及保險給付者將有極大貢獻。

IEK 專業意見

個人化精神疾病的治療，將對疾病的控制有突破性的進展；對藥物引起的副作用，將能有效的預測及控制。大部分的精神疾病，如精神分裂、憂鬱症或躁鬱症，被視為多發性成因，相關性(association)研究會比關連性(linkage)研究，更具臨床意義。根據過去在基因學上的研究顯示，當發現基因在表現型上有1~5%的加成效用時，約有3000個標的物，會需要再做進一步關聯性研究。精神疾病病理原因不明， 加重選擇標的基因的困難。這也說明了應用個人化醫療在治療精神疾病，何以比治療癌症的案例數少。
若能篩選出一段合適的標的基因，則可將目前以發展成熟的SNPs，應用在相關性的研究。以下幾個方向，是未來應用個人化治療的成功關鍵（1）找出理想的標的基因(candidate gene)；（2）建立疾病表現型定義，（3）開發一個高功能、價格合理的基因分析系統；（4）基因學專家、 流行病學和醫師們跨領域的結合。
生技領域的發展，有賴於跨領域的合作。個人化醫療的發展，在跨領域間的通力合作，及資源整合上更顯重要。在學術領域上，個人化醫療涉及基因學、藥理學、分子生物、臨床醫學、生物物理與流行病學等；在技術上分子檢測、基因檢測、生物資訊、生物晶片與微矩陣的發展也互相牽動；在開發應用上，生技公司之間或與藥廠之間也必須橫向或垂直整合，才能將技術商品化，並應用在整個價值鏈的適當環節。

(本文作者為工研院IEK產業分析師黃以馨, 發表於2006/10)

單株抗體藥物之產品現況與技術趨勢

背景介紹
單株抗體 (monoclonal antibody) 藥物具高度專一性，副作用低，臨床效果顯著，具有標靶藥物( target medicine) 的完美特色；此外，抗體也可當作藥物傳輸的載體，把藥物準確的作用在標的部位，如此的特性，展現了抗體藥物的驚人潛力。根據Med AD News統計，2005年全球前十大生技藥品中，有5個是單株抗體藥物，且市場值皆超過十億美元。為何單株抗體藥物能產生如此的市場魅力？
根據BCC市場研究數據顯示，在1999年，全球抗體銷售額為12億美元，到2002年市場值上升為54億美元。在2003到2004年間，共有六個新藥經FDA核准上市，使2005年的全球市場值躍升為150億美元。預計到2010年將有258億美元之市場值(參考圖一)。

圖一、 全球單株抗體藥物之市場值
資料來源BCC Research, IEK (2006/11)

根據Business Communications Company (BCC)的調查，目前約有200個公司正投入單株抗體的藥品或診斷試劑的開發，有500多個單株抗體產品正在發展中，其中約80個已進入臨床試驗階段。

何謂單株抗體藥物？
在免疫系統中，有一種名為B淋巴細胞的免疫細胞，在抗原刺激下，能合成和分泌具有特異性的抗體。抗體能識別侵入人體的病毒或蛋白等異物，進而引發免疫反應，將外來物吞噬、消滅。因抗體具有攻擊異物及高度專一性等特點，若能運用在抗腫瘤或自體免疫的治療上，對臨床現有的治療將是一大突破。單株抗體即是在此概念下，以細胞融合技術發展而來，具有與抗原結合的高度特異性，並可大量生產。
單株抗體藥物依來源可分成四大類，鼠源性(murine)、人鼠嵌合性（chimeric）、擬人化（humanized）和人源性（fully human）單株抗體。鼠源性單株抗體是經由雜交瘤（hybridoma）技術而來，用於人體後易引發異種蛋白的過敏反應 (human antimouse antibody, HAMA)，且無法有效的激活人體的生物效應，再者，在人體內的半衰期短，不到20小時，所以在治療作用上也較局限。嵌合性單株抗體則運用基因工程，重組DNA，只有與抗原結合的部位用鼠的，其他部位則使用人的抗體。人鼠嵌合而來的單株抗體，不但保留了結合抗原的特異性與親和力，也較不易引發異種蛋白的過敏反應，在人體內的半衰期還可長達21天。擬人化的單株抗體的結構大部分為人源性的，只保留了5~30% 的鼠源序列，所以不會引起異種蛋白過敏或排斥。

藥物發展現況
目前單株抗體藥物以可用於治療腫瘤、感染、心血管、器官移植後的排斥反應以及自體免疫 (Autoimmune and Inflammatory Disorders, AIID)等領域，其中抗腫瘤是發展的重點，而治療自體免疫的單株抗體藥物也因具有類風濕性關節炎（Rheumatoid Arthritis，RA）、Crohn氏症(又稱免疫性腸病inflammatory bowel disease, IBD)、乾癬 (Psoriasis) 等多重適應症，也創造了高成長的市場。截至2006年11月，已有20個抗體藥物在美國上市，整理於表一。

表 一 、已上市之單株抗體藥物



資料來源：FDA網站; 工研院IEK-生醫組資料庫(2006/11)

以治療領域來看，抗腫瘤是市場領先者，在2005年約有90億的營業額，佔單株抗體藥物市場的60%。而治療自體免疫之類風濕性關節炎（Rheumatoid Arthritis，RA）、Crohn氏症(又稱免疫性腸病inflammatory bowel disease, IBD)、乾癬(Psoriasis)的多重適應症也創造了高成長的市場，推估到2010年會有高達40.1%的成長率。
Remicadec與Abbott的Humira，同樣作用在TNF-α，是治療類風濕性關節炎的兩大主要藥物，在2005年產品銷售額合計有40億美元，而根據BioMarket Group的預測，到2011年類風濕性關節炎的市場可上看130億美元。唯一的抗感染單株抗體用藥Synagis，用於治療呼吸道融合瘤病毒 (respiratory syncytial virus, RSV) 感染，2004年銷售額約9.4億美元。
以個別藥品來看，治療類風濕性關節炎的Remicade是市場領先者，在2005年的全球銷售額就有35.4億美元；治療非何杰金氏淋巴瘤 (Non-Hodgkin Lymphoma, NHL) 的Rituxan為33.1億美元，治療乳腺癌的Herceptin也有17.1億美元的銷售額，2004年才上市的結直腸癌一線用藥Avastin，銷售額也達13.3億美元。
在四類單株抗體中，嵌合性抗體藥開發成功率最高，高達29% (指進入人體試驗後到核准上市)，2000年以前核准上市的多為此類，也最被看好； 2001年之後， XenoMouse與HuMab等技術開發出來，再加上大藥廠進入單株抗體藥物市場，並鎖定擬人化或人源化的藥物來投資，擬人化與人源化的單株抗體藥物則成為新主流。
根據Datamonitor的預估，2007到2010年為一波上市潮，將有12到20個單株抗體新藥上市，其中約有40% 以上為擬人化的； 30% 以上為人源化的。

技術趨勢
關鍵技術的突破，對單株抗體藥物的發展歷程，扮演著關鍵性的角色。1975年Milstein 與 Köhler博士開發出融合瘤（hybridoma）技術是第一次歷史性的突破，之後，Protein Design Labs Inc. 開發出人源化技術，2001年，Abgenix開發出 XenoMouse技術，接下來是Medarex 開發出HuMab，這些技術不但解決了單株抗體藥物施打後的排斥反應，也大幅增進了藥品的有效性及安全性。
而開發出更具效力、更方便使用以及更便宜的製造技術是目前生技公司的急於突破的方向（參考表二）。例如改變免疫球蛋白的結構，以增強單株抗體藥物的免疫作用，Xencor公司就開發出一種使藥物增強效力的技術，即扭轉免疫球蛋白中Fc區段，再接上原來的單株抗體藥物，體外試驗結果發現可使藥物增加500倍的效力。增加單株抗體對標的細胞的殺傷力，也是增強藥效的方式，例如接上放射性元素或接上細胞複製抑制劑。
為了量產及降低生產成本，製造技術的突破是重要研發方向。目前是以哺乳動物細胞培養法製造單株抗體，其他如酵母、真菌、昆蟲細胞或是植物的培養法，也有不少公司投入開發中。例如Biolex公司就開發出以浮萍（Lemna）培養的製造技術，成本約只需傳統製法的四分之一；GlycoFi公司開發出酵母的抗體製造平台，初步研究結果顯示比傳統製法更快、更好且更便宜，並可免於病毒感染。其他致力於改變抗體形狀或增強效力的研發廠商，列舉於表二。

表二、列舉新技術研發方向

資料來源：Nature Biotechnology; 工研院IEK-生醫組資料庫(2006/12)

IEK專業意見
過去，自體免疫的疾病只能倚賴症狀治療，單株抗體藥物推出後已使得情況改觀，而單株抗體藥物因副作用小、治療效果顯著，使得一上市就快速的得到市場的回應。除此之外，單株抗體藥品開發及臨床試驗的成功率也比一般小分子藥物高，為生技公司及臨床治療帶來較高度信心與希望。根據研究統計，單株抗體平均臨床試驗期間為六年，相較於小分子藥物短得多，此外，開發成功率為1.85%，比小分子藥物不到百分之一來得高，這也說明了為何大藥廠紛紛投入生技藥品的研發，而併購生技廠的案件也時有所聞。
目前國內單株抗體藥物的市場發展瓶頸在於價格與製造技術。單株抗體藥物非常昂貴，每一劑都以台幣萬元計，使得健保局遲遲不敢輕易將單株抗體藥物納入給付範圍。例如以Avastin治療腸癌，每年治療費用估計為5萬美元；Herceptin 150mg，一劑23,178元，每週約用一劑，是目前健保唯一有給付的單株抗體藥。
製造技術的突破不但有助於降低價格，也是單株抗體市場擴大的重要因素，並將使單株抗體藥物更有機會納入保險給付。目前單株抗體仍是用哺乳動物細胞培養法來製造，其他如酵母、真菌、昆蟲細胞的培養法製造的抗體，目前效果雖尚不盡理想，但前景指日可待。

(本文作者為工研院IEK產業分析師黃以馨, 發表於2006/11)

藥價政策與產業發展

對國內藥界來說，2006年的年度大事，莫過於第五次的年度健保藥價調整，及其連帶捲入之事件。中央健康保險局為使支付價格更為合理並趨近市場價格，自開辦以來便年度性或機動性的進行藥價調查，總計已辦理10次藥價調整，共節省了274億元的藥費支出，而此次藥價調整之所以引起藥界大騷動，是因為調整金額高達90億元，並有檢調單位介入調查，引起社會關注。

藥價差污名化
健保的支付價格，在健保局、藥商及醫療院所之間，互有牽動性。健保局負責對藥商所供應的藥品核價，所核定價格即為對醫療院所之支付價格，例如輝瑞藥廠的立普妥（lipitor）20mg，由健保局核定為每顆46.2元，當任何一家醫院開給民眾立普妥時，健保局就會以每顆46.2元支付給該醫院。另外，藥商和醫院之間的藥品買賣，卻以醫院的議價能力不同，而同種藥有不同的售價。對自由市場來說，買方賣方依採購量的多寡及議價能力的不同，而有不同的售價，是極常見的現象。但在藥商與醫院之間，售價與健保核定的藥價基準的不同，其間的價差就成為三方角力的來源，而藥價差也因而被冠上一個特有名詞-「藥價黑洞」。

各界專業看法
藥價差多少才合理，差價多大會被稱為黑洞? 表面上看似簡單的數學題，背後的問題卻是涉及衛生、財政、政府採購、消費者保護及公平會之多層面。根據調查局北部機動工作組的看法，醫療院所依藥價基準申報費用，即使與藥品成本不符，造成高額藥價差，仍不具法辦基礎，而且在法理上為合法行為；行政院公平交易委員會對藥價差之看法則有以下解釋：「…藥價差若造成醫療院所溢領健保給付，其涉及之法律，屬公法事件，非屬民事問題。刑事部分，經參諸醫療法、藥事法等相關法令，並無刑責規定；是否涉及詐欺，應就個案認定。」健保局的說法是：醫療院所即使以低於藥價基準之價格購得藥品，而依藥價基準申報費用，應為合法。但健保局於辦理藥價調查時，若醫療院所未誠實申報藥品採購資料，導致健保局核算之藥價產生落差時，則涉及違法之行為。

產業界的衝擊
對於健保局在第五次藥價調查，調整了5,358項健保用藥的價格，縮減90億元的藥價支出，旨在紓困健保財務壓力，限制藥費成長。仍在專利保護期內的藥品，平均降幅3.5%；而已過專利期的藥品，平均降幅約14%，部分藥品降幅高達六成，可能影響廠商繼續經營的意願。根據健保局的統計，民國94年的藥費支出為1,121億，95年藥費支出則為1,145億元，成長率僅有2%，經過藥價調整，96年藥費支出可能為負成長。以台灣的藥品市場來看，換算為美金約為35億美元，僅佔全球市場的0.5%，換言之，台灣生技藥品產業的整個內需產值，被限定在僅35億美元的小框框中，廠商若不積極尋求外銷成長，產值是難以突破。
對生技製藥產業的衝擊，並不僅止於價格調降、公司營收預算下修、成長無望、產值被設上限，更無情的是社會大眾的矛頭所指。台南一頗具前景的製藥公司-生達製藥，則是受衝擊最大的藥廠。生達製藥遭指控涉嫌串通詐領健保藥費，依據健保局的說法，生達藥廠涉案事由是涉嫌虛設經銷商，層層墊高中間經銷成本，將低成本藥物灌水好幾倍賣進醫院，醫院再向健保局申請健保價，造成健保局的損失。
在二代健保開辦之際，保費醞釀調漲之時，藥價差被媒體過度抹黑，藥商也成為民眾情緒宣洩的出口。健保局、藥廠與醫院三個角色的共同願景，應是促健全民的健康照護品質，如何將利益最大化，才是真正的問題，若因顧及所謂的大眾利益，而犧牲產業的前景，短多長空，全民將蒙受最大的損失。

(本文作者為工研院IEK黃以馨分析師發表於 2007/01)

疫苗工業的挑戰

人類文明史上，首度使用疫苗來控制傳染病，可始自1798年利用牛痘疫苗來控制天花感染，200多年來，疫苗一直是在公共衛生上的一大利器；近年來，國際恐部活動纷起，疫苗也儼然成為國防工業重要的一環。雖然在公衛及國防上，疫苗都扮演著重要的角色，然而疫苗產業卻面臨著許多挑戰。

過去疫苗的使用偏重在小兒市場，且採購者多為政府單位，使得疫苗製造者多為政府固定的委託廠商或是隸屬於相關衛生機關，一般的藥廠也受限於製造法規與研發門檻，缺乏動機跨入疫苗領域。到近幾年來，Merck、Wyeth 與GSK相繼推出改良型小兒疫苗，民眾自費施打的意願提升，疫苗產業才慢慢活絡起來，尤其Wyeth 的肺炎雙球菌疫苗，Prevnar，在推出四年後，便成為史上第一個破十億美元的暢銷排行榜疫苗，使得疫苗市場前景轉亮。

在全球疫苗市場方面，根據Kalorama Information的統計報告指出，在2005年，全球疫苗的市場為30.9億美元，預計到2010年，全球疫苗市場值將為51.6億美元。肝炎、感冒、肺炎及旅行用疫苗是成人市場中的四大主力。其中，流感疫苗在疫苗中市場值最大、成長率最高，在2005年，市場值為16億美元，預計到2010年，市場值將為29.2億美元，平均年複合成長率為12.1%，參考圖一。成人疫苗比兒童疫苗市場為41:59，成人疫苗市場相對比例正在攀升中，預計到2010年，將為46:54。雖然疫苗產值佔整體製藥市場相對微小，但成長率看好。

圖一全球成人疫苗市場預估
資料來源：Kalorama Information， IEK資料庫



表一條列出自2000年來，在美國FDA 的傳統生物製劑審查單位CBER(Center for Biologics Evaluation and Research)申請上市的疫苗，在2005年以前，平均以一年一個品項的速度問世，且申請上市的產品，如白喉、破傷風與百日咳三合一疫苗，Daptacel，或白喉、破傷風、百日咳、B型肝炎與小兒麻痺混合疫苗，Pediarix，仍是以原小兒需求疫苗市場的為主；2005年以後，上市速度才增為每年三項，且上市產品則轉為目前公衛上最關注的焦點，如腸病
毒疫苗RotaTeq、流感疫苗Fluarix和子宮頸癌疫苗Gardasil。而申請的廠商也具高度集中性，多是由目前全球疫苗龍頭Aventis Pasture、Merck、GSK和Wyeth所開發製造 (因合併與收購因素，現登記之製造商名稱有差異，前文所提為目前合併後的名稱)。

除了疫苗市場的成功開拓、民眾健康意識的提升，後續的恐怖攻擊事件以及禽流感的肆伏，使得政府單位願意在法規上及採購價上提出多種優惠，提升藥廠開發意願。接著是世界衛生組織在2006年5月，於日內瓦召開會議，提出了「全球動員計劃」(Global pandemic influenza action plan to increase vaccine supply, Global Action Plan)，以補足流感疫苗數十億劑的缺口，並訂出短中長期行動方案。此計劃有三大方向：第一，增加疫苗施打人數以刺激產業；第二，增加疫苗產能；第三，研發新穎技術，預計2008-2009年目標產能可達到23.4億劑。

表一 2000~2007年FDA核准上市之疫苗

資料來源: FDA CBER 網站，IEK 資料庫

在技術研發上，則往開發新的佐劑、強效疫苗以及開發新的製法與新的疫苗接種法等幾個方向著手，參考表二。佐劑的使用可以強化疫苗的效果，即以較少的劑量達到等同的功效，然而佐劑的添加也往往是過敏的起因。目前常用的為氫氧化鋁，開發新的不易引發過敏反應的佐劑便是重要的開發方向。強效疫苗可從增強疫苗效價、研發廣效及長效疫苗著手。在製造方面，以流感疫苗為例，目前的製造主流為雞胚胎培養法，意味著疫苗製造是依賴鷄隻的飼養，在禽流感爆發稽之來源短缺的狀況下，疫苗供應將更顯短絀，使用細胞培養法、合成DNA序列法及運用類病毒免疫法都是可能的替代方式。目前雞胚胎疫苗成本一劑為3到7美元，而細胞培養法則有可能降到0.1美元。新的接種法，如流感疫苗鼻內噴劑，FluMist，不但較不具侵入性，在疫情爆發時，即使沒有醫護人員就近照護，民眾也可自行使用。

表二、新技術的效益及例舉廠商


資料來源: 各公司網站，IEK資料庫

疫苗產業剛突破需求的瓶頸，在技術及製造上也正逐步突破中，然而環境的建置才是疫苗產業能否興盛的重點，從全球疫苗的發展軌跡上，不難看出法規對疫苗產業的影響力。基於民眾健康、國防考量以及產業發展上，需大家共同協力，才能解決疫苗產業的困境。

生技美容新寵，輕鬆窈窕一夏

氣候持續升溫，衣服也愈穿愈短，一整個冬天悄悄蘊藏的小肉肉，也快遮蓋不住了，除了節食、狂力消脂運動，還有什麼方法可以打擊頑固囤積的脂肪呢?首推的就是現在最熱門的纖體霜了，拜生物科技所賜，目前不但有許多對打擊頑固脂脂及促進新陳代謝的有效商品推出，而且各種新劑型推陳出新，如液狀、噴霧或貼劑，不但免除塗抹後的黏膩感、經皮吸收力更強，緩釋配方也讓使用次數減少為一天一次，兩週塗抹下來，甚至不用塗抹，輕輕一貼，就可以感受到明顯的效果，接下來，就讓我們來看看是哪些成分發揮了夏日窈窕的神奇功效。

銀杏
資料來源: 大英線上百科

銀杏(Ginkgo Biloba )，可以促進末梢血液循環、減少水分滯留，是纖體霜中的常青成分，不論是哪一家廠牌的產品都少不了它。功效卓越，還有促進其他植物成分功效的偕同性作用。

雷公根
資料來源: 台灣中草藥網

雷公根( Centella Asiatica) 是美容界近年來新興且當紅的草本植物。雷公根又稱積雪草，是生長於熱帶及亞熱帶地區的多年生草本植物，原生於馬達加斯加島、印度、巴基斯坦及南非。雷公根早就是中國和印度民間常用的藥草，對於促進傷口癒合、治療嚴重皮膚病及提神，都有很好的效果。因具有活化腦細胞及神經舒活的效用，在印度還稱之為”腦的食物”；在中國則傳說有一名藥草專家，因長期服用雷公根，而活到200歲，故又有”神奇長壽草”之稱。最近在台灣很紅的阿舒吠陀法，也就是古印度醫學(Ayurvedic medicine)，至今已有五千年的歷史，也早就使用雷公根來延緩老化。(註: 阿舒Ayur是指生命，吠陀Veda是知識的意思，在梵文中有”長生智慧”的意義)
雷公根的活性成分稱為Centella。Centella是一種複合物，含有多種三萜皂苷(Triterpene Saponin)，其中最主要的皂苷是積雪皂苷(asiaticoside)或稱亞系亞皂苷，有抑制發炎及促進傷口癒合的作用，調節結締組織的形成、促進膠原蛋白及彈力蛋白的合成、調節靜脈管璧纖維母細胞的作用、增強靜脈的張力與彈性，與抑制血小板凝集，其作用機轉主要是經由刺激細胞的內質網系統(reticuloendothelial system)。內質網系統主掌新細胞形成及老舊細胞破壞、肥胖組織儲存，以及免疫與發炎反應。所以雷公根運用在皮膚醫學，不但可減緩牛皮癬的症狀、改善靜脈曲張、促進傷口癒合、抑制疤痕組織形成，並可增加皮膚彈性及延緩肌膚老化，讓肌膚更緊實並改善橘皮組織。
Cellulite俗稱橘皮組織，醫學上的正式名詞是水腫性纖維硬化膜層病變(Edematous fibrosclerotic panniculopathy, EFP)，皮膚表面因肥大的脂肪塊，顯得皮膚表面像橘子一樣凹凸不平，脂肪細胞腫大，毛細血管管璧過度通透，造成細胞外液內滲堆積在細胞內，淋巴引流遲滯，無法及時移除多餘的液體，脂肪細胞與膠原纖維串聯糾結在一起，更阻礙了血液的流動，結締組織硬化，加重脂肪團糾結的程度。
從雷公根的作用機轉及臨床實證就不難理解，為何雷公根近年來不但基礎科學研究很熱門，醫療或美容應用都有雷公根的蹤影。在美膚緊實的產品中，少不了雷公根，對於纖體訴求的產品，雷公根的調控肥胖組織儲存、增強靜脈的張力與彈性的能力，更是改善橘皮組織不可或缺的成分。
l 山藥
山藥(Wild yam root )含有一種固醇類皂苷diosgenin，是天然黃體素progesterone與青春素Dehydroepiandrosterone (DHEA)的前驅物，許多更年期的婦女都會服用山藥或其製成的膳食補充劑，以減緩更年期不適之症狀，近期的臨床研究也發現DHEA可以降低腹部脂肪量、降低三酸甘油脂提高高密度膽固醇的比例，並提高胰島素的敏感度。此外，山藥還有抗痙攣、抗免疫反應的作用及抗氧化的作用，也是目前的美容新寵，強調的多是抑制脂肪堆積及保持肌膚年輕。

岩藻
資料來源: 大英線上百科

岩藻(Fucus vesiculosus) 有許多俗名如 Bladderwrack 及Kelp，也就是大家所熟悉的昆布，美容產品喜歡以海草來稱呼它，具有抗甲狀腺低下、抗類風濕性關節炎、抑制癌細胞生長、抗氧化及利尿的作用，”回到伊甸園”一書的作者Kloss更在書中大力稱讚岩藻是肥胖最佳的療方。岩藻含多種活性成分，如酚類、黏多醣類及藻膠等，其中間苯三酚類單寧質phlorotannin近年來被研究的最多，有排毒、抗發炎、抗氧化的作用，含海草萃取物的美容產品常標榜的排毒作用，就是間苯三酚類單寧質的作用，在舒緩關節炎的膳時補充品中，也不難見到含有間苯三酚類單寧質成份的產品。
坊間現在流行的纖體貼布就是以岩藻為主要成分，此外含有岩澡成分的抹劑、洗澡用品也常見。

瓜拿那
資料來源: Koehler's Medicinal-Plants 1887


瓜拿那 (Guarana)原產亞馬遜盆地，烤過的種子可製成飲料，飲料苦澀而帶有咖啡香味，所含咖啡因量3倍於咖啡，是南美洲常見的提神飲品。與有南美綠茶之稱的馬黛茶(yerba mate)共飲，還有減重的功能。一篇在Journal of Human Nutrition and Dietetics 2001年發表的論文，就顯示實驗組在連續飲用45天之後，平均減少了11.2磅，而對照組只平均減少一磅。
瓜拿那的活性成分是coffeine citrate 咖啡因鹽，作用比咖啡因(Coffeine)快三倍。咖啡因在眾多促進代謝的成分中，最具活性，其作用類似正腎上腺素(Adrenaline)，可刺激交感神經，分解脂肪、燃燒游離的脂肪酸，使能量利用率提高30%。此外，咖啡因也能調節血管的張力，促進局部血液循環、消除水腫，防止脂肪堆積。
研究顯示，瓜拿那不但可以抑制血小板凝集，減少心血管的併發症，還有抗氧化及抗菌及減少脂肪堆積的作用，坊間現在也很容易找到瓜拿那且宣稱體重控制功能含的膳食補充品，纖體霜當然也少不了這個成分。
植物成分是商品錢景之所在，也是消費主流，而標榜民俗療法的植物，更使功效增添的神秘性戲劇性色彩。目前的外用纖體產品，還是以針對消除橘皮組織及緊實肌膚為主要訴求，成份的設計上便是以這兩大功能為主，所以促進血液循環、增進新陳代謝、減少脂肪堆積的成份，就是配方的主要考量。外用產品著重的就是經皮吸收的能力，添加水楊酸還能有軟化角質，促進吸收及滲透的功能，使產品發揮更佳的功效，所以目前不乏看到有一天抹一次，或滾珠、噴霧等，免按摩便很容易吸收的產品，這就是生物科技的魔力。
感謝生物科技，讓你輕輕鬆鬆變窈窕、變美麗!!

機能性食品如虎添翼的秘密

隨著生活環境的都市化，飲食愈精緻，活動量更受限，人們的生活型態也越遠離自然。這樣違反自然的生活型態，跟隨而來的就是各樣的文明病，如糖尿病、高血壓、慢性疲勞症候群等。在這樣的情境下，人們更渴望平衡健康的身心靈，所以各種健康訴求的產品便大行其道，如有機食品、藥膳以及機能性食品等，其中最受矚目的則是機能性食品，它往往是以平凡的食物面貌出現，卻有超乎食物所能發揮的功能。為何機能性食品有這樣的神奇魔力呢，秘密就在它的基因裡。

傳統的機能性食品，如維他命或銀杏、小紅莓等植物性成分萃取物，這些常見的膳食補充品的製造方式多是化學合成或濃縮冷凍乾燥再製成膠囊、錠劑或滴劑等。基因改造的機能性食品則利用基因轉植，改變其表現型態，使產物的組成物含量改變，以達到健身或預防疾病的作用。


表一 已上市之基因改造機能性食品

資料來源: Nature Biotechnology, IEK資料庫(2007/07)

目前市面上許多常見的商品，標榜著與同質性商品有著更優異的特性，其優異特性的秘密，許多便是來自於基因改造，參考表一。由世界第一大農業生技公司-Monsanto，耗時十年所研發的黃豆Vistive，便是其中一例，參考圖一。Vistive擁有“Roundup Ready”的特性(抗農藥之基因轉殖黃豆品系)，含有3%以下的亞麻油酸 (Linolenic acid)，比起傳統黃豆含量8%低，較不會產生反式脂肪(trans fat)，其中Vistive 1宣稱在烹調過程中，不會產生反式脂肪，而Vistive3則是降低了飽和脂肪量，不但有益心臟健康，也增加了油脂的穩定性，即使高溫油炸仍很穩定，並且擁有更佳味道性狀(Flavor profile)。


圖一、有益心臟健康的Vistive 黃豆油
資料來源: NuTech 公司網站

廣告常聽到的比菲多菌(bifidobacteria)，也是拜基因改造所賜的產品。這些細菌比一般的細菌耐胃酸，能在人體腸道形成菌落，減短腸道廢物停留的時間，不但可使腸道蠕動規律、排便正常，還有增強免疫力。這樣的好菌當然也製作成許多相關的產品，如優格、優酪乳、營養棒(參考圖二)，甚至是做成膠囊已當作輔療食品，都很常見。

圖二、含三種腸道益生菌的Attune 營養棒
資料來源: Attune Foods公司網站圖庫

Efficus 公司還開發出一種名為Efficus Care 的產品，含適當比例的γ-亞麻油酸與EPA，可抑制與免疫作用有關的白三烯素 (leukotriene) 產生，能調節免疫作用，減少氣喘濕疹等過敏症狀。

含高葉酸的番茄、美味又不易發胖的甜菜糖、可控制體重的食品萃取物，這些有益健康問題的食物都正在開發中，也有可用以治療糖尿病的PMI-5011以及狂犬病疫苗的哈密瓜都已進入臨床二期試驗的階段，列舉開發中的基因改造機能性食品請參考表二。

表二、開發中之基因改造機能性食品

資料來源: Nature Biotechnology, IEK資料庫(2007/07)

在非洲和東南亞及印度等地，樹薯(cassava)是重要的主食(參考圖三)，BioCassava Plus正在開發一種含高蛋白的樹薯，以改善這些地區的人民，蛋白質含量攝取過低的問題。這種基因改造的樹薯比普通的品種含2-4%乾重的蛋白質含量，是由其他蛋白質含量較高的品系基因改造而來。除了樹薯，含胡蘿蔔素的黃金米 (Golden Rice) 也可用以改善營養缺乏地區的人民夜盲的問題，然而因環境測試的問題，黃金米仍未能在菲律賓或印度等國家上市。

圖三、 含豐富澱粉的樹薯
資料來源: Nature Biotechnology


基因改造食品的開發，比起一般食品受到許多嚴苛的健康、環境、貿易等等相關的規範，能順利通過層層關卡考驗的是扳指可數。有許多有利於改善發展中國家的營養狀況的作物，則雖已突破技術門檻，但仍在努力穿越法規及倫理上的困境。生物技術的發達，以及人類對健康生活的渴望，讓基因改造食品的發揮空間更廣闊，雖然拒絕基因改在食品的聲浪及基因改造的技術都同時在節節高升中，科學與倫理也正努力從中找出完美的平衡，讓我們可真正享有基因改造的甜美果實。


(本文作者為工研院IEK黃以馨分析師發表於 2007/07)

主動參與式的健康照護

一、個人化的預防醫學

「早期預防，早期治療」是公共衛生學上教育民眾的常見標語，所以大眾對於避免抽煙，遠離肺癌；低脂飲食，以防心血管疾病的基本常識，也都能倒背如流。然而，對於許多不抽煙的女性為何會肺癌，身材標準的壯年才俊卻發生中風或心肌梗塞，讓人不禁懷疑除了生活習慣外，疾病的發生與否，似乎被更強力的力量主宰著。先天性的遺傳物質，也就是基因，的確決定了我們對疾病的感受性，然而後天的生活習慣等驅動因子，就成了疾病的控制因素。透過基因檢測，預知個人疾病發生的風險，並避免後天的疾病驅動因子，就是現在熱門的醫學趨勢-個人化的預防醫學。

二、強調個人主動參與的健康照護

個人化預防醫學的核心，包含以更準確、更前期的分子層級的檢測，以及依照個人疾病風險給於適當的健康管理建議，更重要的是個人主動積極的參與健康照護，不單是把個人的健康問交給醫師便罷。這樣的主動參式的健康照護首先由杜克大學的Ralph Snyderman 教授提出，稱為”預期式的健康照護” (Prospective Health Care, PHC)，包含偵測、個人化、預防以及病患責任 (Prediction, Personalization, Prevention and Patient responsibility)的4P健康照護方式(如圖一)，比3P式的照護更強調病患責任。杜克大學並在2005年成立了 ”預期式健康照護研究中心”(Center for Research on Prospective Health Care)與 ”預期式健康照護俱樂部” (Prospective Health Care Club)。”預期式健康照護研究中心” 以基因體學、蛋白質體學、代謝體學與生物資訊等科學作基礎，從分子層級的檢測資訊作更準確的危險因子評估，提供個人化的預防措施，期望能預防或延緩慢性疾病的發生。而”預期式健康照護俱樂部”則是全美首創，由大學生發起的健康促進團體，不但從課程設計上帶入預防性健康照護的概念，定期發表研究結果，並舉辦研討會，結集醫界、學界與產業界人士共同討論與推動預防性的健康照護，更推動社區服務，指導民眾如何建立健康的採購習慣，選擇更健康更適合自己的食物。

圖一、”預期式的健康照護” (Prospective Health Care, PHC)模式
資料來源: 杜克大學預期式健康照護研究中心


有別於現行的疾病導向 (disease-oriented)的健康服務並只針對特別狀況作處理，預期的健康照護PHC重於治療的醫療照護模式將焦點放在健康問題的偵測與預防上，不但有益於提升健康照護的服務，還能降低未來龐大疾病治療的支出，估計每年花費在健康照護上的支出，有75%是可避免的。以病患的觀點出發，”預防性的健康照護” 始自疾病發生前便開始提供服務，由基因檢測與後天環境的危險因子分析，再加上家族與個人的疾病史的資訊，醫師與病患共同擬訂一項個人專屬的健康照護計劃，將罹病的危險因子控制到最低，以預防疾病症狀的發生。因病患了解自己罹患某疾病的風險，所以會主動的遵行這套共同制定的健康計劃，而這健康計劃還會有健康教練作持續性的指導與支持。

三、台灣的個人化預防醫學

以醫療照顧服務品質優出的台灣，並不讓歐美日專美於前，許多握有相關技術與市場的廠商，也相繼切入個人化預防醫學的領域。在高階健檢佔有一席之地的哈佛健診以健康管理角度，將分子診斷與分子影像納入健檢，並輔以基因諮詢失解讀檢測結果，配合後端飲食與運動建議，持續追蹤服務; 以直銷方式成功的打造健檢王國的美兆集團，旗下的生命工程事業群著力於開發生物科技及基因工程的相關技術，提出”改善生命本質”的具體方案，也就是個人化的健康管理。台灣基因檢測堪稱第一的賽亞基因，過去就提供許多個人化醫學相關的檢測服務，如干擾素或抗憂鬱劑的”藥物適治性”檢測，以及急性心肌梗塞、高血脂或氣喘的多基因遺傳疾病的疾病風險預測。現在更整合成整套的服務模式，不但與國內的生達藥廠合作，在檢測出肥胖型態後，有特製的套餐可供調理體重，更將觸角延伸至國際，與澳洲的GICE Life Sciences Inc合資共同開發「Humanic 678」，欲打造出一個以基因體應用為核心，同時能無線整合週邊相關服務的全新健康產業商業模式。台灣基因、優質基因與達易特基因等公司也自2004到2006年之間相繼加入基因檢測服務的行列，目前提供的服務以癌症檢測為主，此外則是被視為萬病之源的肥胖，最受檢測公司與消費者青睞。

四、結語

個人化的預防醫學必須結合檢測與個人主動式的參與，才能真正達到預防的效益。過去雖有新興的科技提供罹病風險的檢測，然而缺乏後端的解決方案，也就是配套的健康管理服務，使得基因檢測相關服務僅限於新生兒篩檢，難以擴展市場，而檢測服務因市場侷限，使得檢測費用也因耗材不普及而居高不下。國人在養身保健上的文化深植久遠，擁有個人化的預防醫學上最重要的第四P- Patient responsibility，即個人主動式的參與，在眾檢測廠商與健康管理信心投入後，期望服務帶動技術，讓台灣的”個人化預防醫學事業”發光發熱。

(本文作者為工研院IEK黃以馨分析師發表於 2008/08)

注入個人化 為減重產業塑型

一、前言

肥胖不僅是外表的負面形容詞，更是健康的頭號殺手，與糖尿病、心血管、消化系統與免疫疾病甚至是某些癌症的病因有高度的相關性。隨著肥胖人口的增加與肥胖族群的年輕化，肥胖的控制已從個人健康問題，轉而成為公共衛生的問題。根據世界衛生組織的最新統計顯示，全球已有20億人口為過重或肥胖。根據醫學定義，身體質量指數(Body Mass Index, BMI)也就是體重除以身高的平方值，大於25為體重過重，大於30 則定義為肥胖。而全球又以美國的肥胖問題最為嚴重，有30%的成人為肥胖人口，相較於全球7%的比例，足足有四倍之多，也因此減重產業在美國形成了龐大的商機，市場每年高達400億美元。

二、推陳出新的體重控制法

典型的體重控制方式為飲食療法、運動治療與行為治療，而BMI 大於40的病態型肥胖可用手術療法，主要方式有胃繞道、胃縮小、胃束帶，以及侵入性較低的胃水球法。第一個治療體重過重的藥品Orlistat (Xenical,羅氏鮮)終於在1999年問世，是由羅氏藥廠製造，用於抑制脂肪吸收而達到減重效果，藥物治療也正式進入正規減重療法。而後亞培藥廠的 Sibutramine (Reductil, 若美婷) 以及賽諾菲藥廠的Rimonabant (Acomplia, 利莫那班)也相繼問世，兩者都以抑制食慾來達到減肥功效，前者是透過抑制血清素(serotonin)的回收，而後者則為大麻( cannabinoid)受體的拮抗劑。面對龐大需求市場，藥廠、生技公司以及醫療器材廠也針對不同的作用機轉來開發減重產品，如瑞士的Cytos公司便研發一種肥胖疫苗，作用標的為飢餓賀爾蒙Ghrelin，透過抑制食慾而達到體重控制；美國的醫材廠Enteromedics 也推出Maestro迷走神經組斷器，防止過度進食並抑制吸收。圖一為脂肪生成之示意圖，若能阻斷脂肪生成的任何步驟環節，抑制相關的酵素，理論上可以達到減重的效果。

圖一、脂肪生成過程示意圖注釋: 多餘的油脂儲存在脂肪細胞，隨著儲存量增加，脂肪細胞也愈加肥大，並由小脂球融合為大脂球
資料來源: www.gcarlson.com/cellular_adipogenesis.htm

三、肥胖成因與遺傳有高度關聯性

儘管有各種新創飲食控制法及新興生物科技的推陳出新，體重控制的失敗率仍高達90%以上，最近一篇發表在美國醫學期刊的研究也指出，肥胖病人運用飲食與行為治療來預防糖尿病的發生，其失敗率高達95% (JAMA, Livingston, 2008)。若能針對肥胖的成因，給予個人化的治療與預防計畫，可望使治療成效大幅提升。自1994年，美國洛克菲勒大學的分子遺傳學家Friedman博士找出調控leptin(瘦體素) 的基因，先天性肥胖成因的迷團也終於有解了。而後許多與肥胖相關的基因也相繼被找出，如LEP (leptin)、LEPR (leptin receptor) 、PPAR-γ( peroxisome proliferator activated receptor-γ)與FTO (fat mass and obesity associated)等，此外，與肥胖成因相關的蛋白質與受體活性也成為研究與開發的重點，如脂肪結合蛋白(adipocyte lipid binding protein 2 ,aP2)、與大麻受體( cannabinoid receptor)等。

四、減重控制邁入個人化時代

綜合研究結果發現，有40~70%的肥胖表現型為遺傳性的，肥胖的成因除了飲食習慣與環境因素外，基因更是操控肥胖的重要因素。所以在決定要使用何種方法來控制體重前，若能先檢測出基因型態，便能提高效果，並能預測出未來罹患肥胖相關疾病的發生率。
國內基因檢測首屈一指的廠商-賽亞基因科技公司便推出「肥胖基因檢測」，只要簡單的收集個體的口腔黏膜細胞，再根據DNA上的基因特徵點分析，便可將個人肥胖成因分成頑固型、綜合代謝型、臟器型、醣類澱粉代謝型、脂質代謝型五種類型，根據類型給於適當的體重控制方案。
過去減重控制總脫離不了挨餓與與不刊負荷的體能運動，使得肥胖者在金錢與時間高度花費之後，不但無法達到成效，還得在自責與低自尊中反覆循環。在注入個人化的檢測配套下，服務提供者不但能快速提供客戶最適化服務，減重者也不需再飽受嘗試-錯誤-再嘗試 (trial and error) 的惡夢了。

體重控制的個人化時代來臨，不但是文明現代人的一大福音，更將是減重產業的吸金利器!

(本文作者為工研院IEK黃以馨分析師發表於 2008/04)

解開疾病的達爾文密碼-早期偵測的分子診斷

「早期預防，早期治療」是公共衛生學上教育民眾的常見標語，所以大眾對於避免抽煙，遠離肺癌；低脂飲食，以防心血管疾病的基本常識，也都能倒背如流。然而，對於許多不抽煙的女性為何會肺癌，身材標準的壯年才俊卻發生中風或心肌梗塞，讓人不禁懷疑除了生活習慣外，疾病的發生與否，似乎被更強力的力量主宰著。沒錯，那就是我們的基因，也就是先天性的遺傳物質便決定了我們對疾病的感受性，後天的生活習慣就成了驅動因子，也就是疾病的控制因素。如果能透過基因檢測，預知疾病的發生，並提早處置，便能降低罹病的風險。拜新興生物科技所賜，這樣的想法不但已經成真，使得分子層級的檢測成為醫學界的新顯學，也為投資帶來了熱潮。

分子層級的檢測和基因檢測真能未卜先知嗎?這又是如何辦到的呢?以下這張由美國國家癌症研究中心(National Cancer Institute)提供的圖示可以清楚的說明。

圖一、分子診斷

傳統的求診過程，通常是在病人有些疾病的徵兆出現，例如乳房觸診發現腫塊，或皮膚上的痣發生明顯變化而主動到醫院求診，醫師會安排切片並由專門的病理醫師分析判斷，推測疾病的可能性或是病程，並推測可能的治療方式。然而此傳統診斷的方式卻隱含了許多的問題，其一是在病人感到徵兆或組織產生病理變化時，病程已進行到某一程度了；再者是鑑別診斷賴於專科病理醫師的經驗，需長期的訓練及經驗累積才能造就厚實的診斷能力，所以病人往往需要到不同的醫院再作一次診斷，以尋求多重的專業意見，過程費時也耗費資源；病理切片不但需侵入人體，而許多狀況又是無法取得切片的，如腫瘤過大有破裂的危險或病灶位於腦部等。

分子診斷可用血液或組織切片當樣本，找尋標的蛋白質體 (如HER-2/NEU蛋白質為一型快速生長的乳癌的生物標誌)或檢測DNA的基因變異狀況 (如Her-2/neu 基因)。這樣的檢測方式不但可以診斷疾病與病程，還可分辨出疾病的次級型態 (是腺肺癌或小細胞肺癌)，並依診斷給於最適合的治療方式。例如肺癌藥Gefitinib(Iressa®, 艾瑞莎®)就對非小細胞肺癌較有效，而乳癌藥Trastuzumab (Herceptin®, 賀癌平®)，則對Her-2/neu 基因過度表現的乳癌有效。 此外，以血液當樣本，侵入性不但大大降低，也能列入健康檢查項目執行，在未有任何病兆出現的情況下及進行檢查，或推測罹病風險，進而調整適當的生活方式，真正作到「早期偵測，早期處置」。


分子診斷的商機

分子診斷不但可以早期偵測疾病的發生，並能提供治療的最佳選擇，並預測未來的病程發展，學術界與產業界也投入大量資源篩選生物標記與可供檢測的DNA序列(如SNP, single nucleotide polymorphism, 單一核苷酸多型性) 並發展其相關技術。分子診斷的龍頭廠如Roche, Qiagen也大張旗鼓的進行併購活動，單是在2007年Roche就併入NimbelGen System, BioVeris, 454 Life Science與 Ventana Medical System; Qiagen也併購了Diegene 與 e-Gene。影像診斷大廠Siemens 也不惶多讓， 併購了Bayer Diagnostics與Dade Bering，以強化其分子診斷的事業，並將個人化的預防醫學作為發展的重點。
根據Frost & Sullivan 的市場預測，目前分子診斷的在美國的市場值已超過20億美元，成長率高達兩位數，預計五年內美國市場便可超過40億美元。

圖二、美國分子診斷市場預估值

在應用領域方面，過去的分子檢測大多是應用在血液篩檢，如捐血中心的血液檢測，以及因國防安全及新興感染疾病的重視而快速崛起的感染性疾病檢測；癌症檢測與基因檢測則是最具發展潛力的兩大領域。

圖三、2005年分子診斷的應用領域及市場潛力



基因檢測的倫理爭議

雖然分子層級的檢測可以預測罹病的風險，為個人的健康與減輕健康保險的財務支出帶來絕佳效益，然而反過來思考，在為真正罹病之前就被檢測出罹病風險，個人的健康保險權益，或是就業與求偶的權益是否也會受到考驗? 這是基因檢測一直存在且爭議性頗高的議題。終於在2008年4月24日美國通過反基因歧視法(Genetic Information Nondiscrimination Act ,GINA)，基因資訊的揭露與個人權益正式獲得立法保護，美國民眾便可以安心進行基因測試，並確保他們的基因資訊不會遭到濫用並對參與涉及基因資訊的可以放心。這對科學的研究、民眾的健康以及未來面臨高齡社會的所衍生的龐大醫療支出都深具正面意義，對於未來分子檢測的市場的進展，也將是剛強大的推進器。


(此文轉載自 MD news 107期, 2008年5月號, 作者為工研院產經中心 產業分析師 黃以馨)

印刷感測器 感動您的健康生活

隨著老年人口的增加，健康照護需求日增，無論是早期偵測早期預防的個人化預防或是分散式照護 (point-of-care)都是目前健康照護的重點。傳統的求診過程，通常是在病人有些疾病的徵兆出現，例如乳房觸診發現腫塊，或皮膚上的痣發生明顯變化而主動到醫院求診，醫師會安排切片並由專門的病理醫師分析判斷，推測罹病的可能性或是病程，並推測可能的治療方式。然而此傳統診斷的方式卻隱含了許多的問題，而且當病人感到徵兆或組織產生病理變化時，往往病程已進行到某一程度了。
如果有操作簡易的檢測工具，讓民眾可以不需到醫學中心，能在診所或居家作檢測，而如果這樣的檢測的價格低，可以更經常性的檢查，便能真正作到早期偵測早期治療，並透過檢測以追蹤健康情形的變化。這也是預防醫學及分散式照護的意涵，強調的是可及且即時的照護，而這樣方便又便宜的服務現在有印刷式有機感測器來為我們達成。
印刷式有機感測器運用印刷製程，製造成本低於需光罩、真空、無塵環境傳統感測元件製程，且有機發光體在偵測到標的後會自行發光，不需額外光源，所以體積比傳統感測器更輕巧，尤其是lab-on-a chip的檢測應用，參考圖一，結合以微流體為基礎的微矩陣以及印刷式有機感測技術，所有的檢驗步驟將能在單一晶片完成，意即檢體不需送到實驗室便可就進檢驗，複雜的檢測流程也不需依賴熟稔技術的檢驗人員便可操作。

圖一、結合微流體的微矩陣及印刷式有機感測技術的lab-on-a-chip system
資料來源: BioIdent Technology Ltd

印刷式有機感測器的運用不僅是在醫療檢測，從基因體與蛋白質體檢測、環境監測、藥品食品的智慧包裝、具感測外部環境與監測生理狀況的智慧衣，甚至是偵測生化武器與流行疾病的監測，都是印刷式有機感測器的應用範圍，參考圖二，直接間接都能運用於增進我們的健康生活。

圖二：印刷式感測器的應用領域
資料來源: 工研院IEK (2008/06)

在訴求個人化預防醫學的時代，從基因檢測作分子層級的診斷、到驗尿或血糖之體外檢測、為個人服藥時間設計的智慧藥盒、穿戴式的生理監測儀器、防跌倒感測網，全都可運用印刷式有機感測器提供更經濟、使用便利的產品。這樣的應用已受到市場的回應，根據NanoMarkets 公司的市場分析，估計2007年全球印刷式有機感測器的市場約有1.6億美元，預測到2015年可達23.2億美元，年複合成長率高達39.75%。印刷感測器，感動健康生活，也將動感未來市場!

(本文作者為工研院IEK黃以馨分析師發表於 2008/06)

生技醫藥併購趨勢大解析

前言

生技醫藥產業的併購活動在近年來成為產業動向重要受矚目的議題，併購風潮從1995年製藥廠間的大型併購，2000年生技公司間的整併，到2005年大藥廠併大生技廠，併購風不斷的在捲襲整個生技醫療產業，不只是生技製藥業，整個醫療產業由製藥、診斷、醫療器材甚至是醫療通路整併風氣都非常旺盛。

若分析2007年生醫產業所有大於100萬美元以上的併購案，總計有108件，總併購金額高達 1,617億美元(參考圖一)。其中又以生技醫藥領域揭露的併購35件最高，有27件併購金額大於100萬美元，估計總併購金額高於560億美元，顯示在醫療領域中，生技製藥的併購活動仍最活躍，所有併購案件整理於表一。
生技醫藥中最大的併購案金額高達156億美元，為英國AstraZeneca大藥廠併購第六大生技廠MedImmune的併購案, 此外, Schering-Pough 大藥廠併購Organon藥廠的併購金額也高達144億美元。

藥廠與生技公司的整併

AstraZeneca藥廠併購MedImmune生技公司，以及Schering-Pough藥廠併購Organon 藥廠都是生技製藥產業的典型併購方式。自1995年Sandoz與Ciba-Geigy合併成為 Novartis，Glaxo與Wellcome合併成為 GlaxoWellcome後便為藥廠的整併風揭開了序幕，整併後的藥廠在產品線與行銷通路上，不但能發揮綜效並能節省行政庶務的人事費用，使得製藥產業的整併風氣不斷蔓延。
Mega Merge年代，包括1999年英國Astra 與Zeneca兩藥廠的合併， 法國Rhone-Poulenc 與德國 Hoechst兩藥廠的合併為Aventis，2000年 Glaxowellcome 與SmithKline Beecham合併為GlaxoSmithKline，成為第一大製藥公司。位處於美國的Pfizer也加入戰局，不讓歐洲藥廠的整併專美於前，併購了瑞典的Pharmacia，並躍升成為全球第一大藥廠。
然而根據Wood Mackenzie研究顧問公司的分析，大型合併後的藥廠在1995到2002年間的績效表現平均下滑2.8%，相較於美國Merck & Co.與Eli Lilly & Co.未進行Mega Merge反而能維持10% 以上的成長。
大型製藥公司明白大型的整併已無法帶來獲利的保證，便轉而投資生技公司，並透過大型生技公司的併購，以快速進入生技藥品領域，創造未來的競爭力。中小型生技公司，則活躍於整併活動，透過併購與整合，讓公司取得垂直或規模優勢。
分析歷年來生技公司併購案，每年約有50件左右，參考圖二，而藥廠併購生技公司的件數則在2005年急遽增為19件，比起2004年的7 件呈戲劇性的成長。併購的動力一方面是來自藥廠的小分子藥物的開發已到的瓶頸，生技公司所能提供的如標靶治療的技術才是藥廠未來的成長動力，而生技公司需要共多的資金以維持未來的研發，此外， 藥廠的行銷能力加上生技公司的新興治療產品，是最佳的結合。如Norvatis 併購Chiron，跨入疫苗事業；德國Merck KgaA藥廠併購瑞士Serono生技公司取得生殖與免疫等治療領域藥物，並出售學名藥事業部給Mylan，重整其藥品事業的方向。

在2005年之前，大型製藥公司的併購標的仍限於整合型的生技公司，握有技術平台或單一產品的公司並無法得到大型製藥廠的青睞，大多是以合作夥伴的方式進行合作。然而在2007年，取的技術平台型的併購案就有六件，而為了擴充產品線而進行產品的併購就有11件。

2007年併購案分析

根據麥肯錫顧問公司2007年針對美國併購後獲利成長高達30%以上的公司所進行的訪問調查，併購最主要的意圖是能力強化，包括增加產品線或取得開發平台，如Amgen 併購Ilypsa 不但可取得一項即將上市的治療洗腎病人血磷過高的產品，這項產品還能與Amgen原治療洗腎病人的紅血球生成素 Epogen有通路上的結合性，強化了Amgen同通路的產品線。而Bristol-Myers Squibb (BMS) 藥廠併購Adnexus Therpeutics，取得蛋白質藥物開發平台，更能強化BMS生技藥品的開發能力。

分析2007年的生技醫藥併購案，可明顯觀察到能力強化及擴張區域型併購所佔的比重。透過併購，可快速進入原本不擅長的事業、治療領域或區域市場，如AstraZeneca併購MedImmune，便打進原本為經營的單株抗體藥物與疫苗的新事業，而這兩類生技產品也是最具發展潛力的領域。Allergan 也是透過併購Esprit切入生殖泌尿治療領域的新事業。此外，Biotest與Meda AB的併購活動雖仍著重於原領域，透過併購，將市場版圖由歐洲擴展至美國，詳細併購說明請參考表一。
由併購金額分析，可發現離上市時程愈近的商品，交易價格越高，可高達3～4億美元, 如Forest Laboratories併購Cerexa的臨床三期的抗生素Ceftarolinec的金額便高達 4.94 億美元；Amgen併購 Ilypsa的腎病產品金額也高達 4.2 億美元。雖然價格高，但臨床二期仍具中度風險的小分子藥物卻沒有一件併購案在2007年成交。

不同於小分子藥物，單株抗體藥物因在前十大暢銷生技藥品中就佔了五項，已成了營收保證的來源，所以即使是研發前期的產品，併購金額也能高達上億美元，由Eisai以3.25億美元買得Morphotek的兩項前期試驗中的單株抗體抗癌藥，，便可知抗體藥物的搶手程度。
從併購的活躍度，當以AstraZeneca併購金額最高，件數最多。由Astrazeneca的併購態勢，可以清楚的看出除了往生技藥品擴張外，更會站穩呼吸道領域龍頭的位置。所併購的MedImmune 不但擁有單株抗體藥物，而其Synagis是目前唯一治療呼吸道融合瘤病毒的藥物，另併購Verus Pharmaceutical的pediatric asthma program 更可 強化在兒科治療氣喘的產品線。
分析併購者，還可發現有新玩家已進入生技醫藥的併購活動，那就是私募基金。以往私募基金在生醫領域只願意併購檢測、臨床試驗或醫療服務等低風險的公司，2007年的私募基金之生醫領域併購案共有10件，其中有兩件不同於往例的投資在生醫藥品類，分別是Blackstone 以 330 億美元高額購入Cardinal Health之 藥品外包製造服務平台，以及Genstar Capital 併購 生技藥品開發發公司PRA。由私募基金的投入，更可見生醫藥品併購的活絡。

專家看法
由2007年的併購事件分析，可觀察到專業型藥廠以水平併購的方式，擴大規模並進軍新市場；中型藥廠擴大治療領域，往整合型藥廠邁進；大型製藥公司出售與併購，重整其核心事業，3M也在2006～2007年間逐步出售藥品事業部，退出藥品市場。
直到2007年底，在眾多關注中卻還沒能進行的併購案，就屬 Biogen-IDEC。Biogen-IDEC在2007年十月公開求售，並透過Goldman Sachs & Co 與 Merrill Lynch & Co尋找買家，根據分析師的看法，最看好的買主為Pfizer。 Pfizer 面對暢銷藥品即將到期，學名藥廠的強力攻勢，後繼研發產品失利，連已上市的產品都宣布停產，此時Biogen-IDEC的併購案，對Pfizer來說應該是迫在眉睫的需要，此外，所有頂尖大藥廠，早在2005年前後便紛紛併購生技與疫苗廠好讓手中握緊下一波獲利源-生技藥品與疫苗，唯有Pfizer在這幾項吸金利器獨缺。
相較於歐美，台灣的併購案例則不多見，2007年只有一件生技服務業的併購案-臨床試驗委託機構國際精鼎Apex以17.94台幣的高價被Parexel收購。授權活動則較活躍，2007年就有幾件向外授權的案例，包括基亞生技的肝癌藥物PI-88以2.7億台幣的價格授權給澳洲藥廠Progen，永昕生技的抗類風濕性關節炎藥TuNEX也成功授權給南韓Bio A&D。併購對買方來說需要敏銳的市場嗅覺與獨到眼光，才能在活絡的市場中找到最有利的目標，並談個好價錢。對賣方來說，擁有市場需求的產品與符合趨勢的

(本文作者為工研院IEK黃以馨分析師發表於 2008/03)

生技藥品新劑型、新途徑的另類前途-吸入性胰島素Exubera

2007年，美國輝瑞藥廠 (Pfizer) 開春便公告將全球裁員一萬人；2008年元月，輝瑞藥廠也如慣例似的，再度公告遣散660名美國印第安那州的工廠員工。而這次的裁員主因，是由於輝瑞藥廠決定停止生產吸入性胰島素Exubera。

Exubera簡介

Exubera 是史上第一個非針劑，可經口吸入肺部使用胰島素。由美國Nektar Therapeutics 開發，後由輝瑞藥廠 (Pfizer)取得行銷製造權，Exubera小史如表一。

















胰島素依賴型的糖尿病患，須長期施打胰島素，許多生技藥廠都致力於開發非侵入性的胰島素療法，好減少糖尿病患長久以來的挨針之苦。輝瑞藥廠的Exubera於2006年率先成功上市，而美國禮來藥廠 (Eli Lilly & Co.,) 的AIR insulin與荷商Novo Nor-Disk的AERx也已進入臨床試驗三期。在生技藥品中，蛋白質藥物的使用途徑目前主要仍限於針劑，Exubera的上市成功，不只意味著糖尿病患將可免於皮肉之苦，也意味著蛋白質藥物治療的新途徑、新劑型不再是夢想。

根據世界衛生組織的統計，全球糖尿病患的盛行率在2000年為2.8%，約為1.7億人，到2030年會增加到4.4%，約為3.6億人。全球糖尿病治療藥物的市場，在2006年約有150億美元，光是胰島素就有70億美元的市場。所以若能開發出一種非侵入性的胰島素，市場價值將非常可觀。根據Pfizer 在2006年向華爾街分析師的報告，Exubera產品的整體市場價值估計為28億美元，估計到了2009年約可帶來20億美元的營業額。另有分析師推估，到了2010年，Exubera市場值可超過50億美元。

Exubera 停產事件始末

Exubera 在一片看好聲中上市，最後由全球藥品行銷高手決定停產，問題之一是源自藥品本身。藥品的基本要求就是要安全、有效，再來就是方便與經濟，然而Exubera在這四點上都只能當個中等生。在臨床試驗期間，Exubera的安全性數據，並不令人滿意，使得上市申請遲至2006年由EMEA通過後，才獲得FDA核准。而使用Exubera的病患不但有血糖值不穩的狀況，還得定期評估肺部功能。在使用的方便性受肺部功能限制是其一，如髮膠瓶大小(參考圖一)的外型攜帶不便，晚上還是得用傳統的針劑型胰島素挨上一針更是一大敗筆。價格也難以被市場受，使用Exubera比傳統的胰島素貴上30%，每月藥價約為122~140美元，英國也以不符經濟效益為由，一度拒絕Exubera 在英上市，而後雖上市但卻無法納入保險給付。

圖一、吸入性胰島素Exubera
資料來源: 輝瑞藥廠

市場面是另一個問題。 Pfizer預估2007年Exubera的營業額為3.26億美元，然而截至2007年第三季，在強烈的廣告攻勢下，Exubera的營業額卻僅達1,200萬美元，Pfizer並還需付給Nektar Therapeutics 1.22億美元的製造權利金。Exubera沒有為Pfizer帶來收益，而Pfizer為糖尿病藥付出產痛的代價，卻不是第一次，早在2000年，Pfizer就有Rezulin(troglitazone)因嚴重肝毒性產遭下市的前例。 對於藥品行銷巨人-Pfizer決定停產Exubera讓業界不少人驚愕，然而分析Pfizer的產品線佈局，以及收益的考量，這似乎又是個明智的決定。Pfizer強勢的產品線以心血管用藥為主，光是降血脂藥lipitor 2007年營業額就高達126.7億美元 (2006年為128.8億)，另一個降血壓藥Norvasc也有30億美元的營業額。
Nektar Therapeutics 在失去Pfizer這位行銷夥伴後，雖痛斥Pfizer未全力行銷Exubera，也不得不積極尋找行銷合作夥伴以挽救Exubera以及狂洩的股價。而同樣握有吸入性胰島素的禮來藥廠與 Novo Nor-Disk，是否因失去了競爭對手而暗自慶賀呢? 無獨有偶的，Novo Nor-Disk也繼Pfizer之後，在 2008年元月宣佈停止AERx的相關研發與製造，並裁撤300名員工。

事件醒思

吸入性胰島素Exubera與 AERx相繼停產，使得開發蛋白質藥品新途徑、新劑型的信心大損。蛋白質藥品的開發，打開了治療的新疆界，也改變了藥品市場的版圖。新興的生技公司如Amgen或Gilead，也因此能與國際大藥廠匹敵；而從國際大藥廠爭先恐後的併購生技公司，更道出了蛋白質藥品才是將來藥品市場的重心。而在產業發展上，不光是台灣，日本、中國與南韓等，也分別訂出以蛋白質藥品為重心的生技發展政策，顯示蛋白質藥物的發展不僅是治療面、市場面的要項，也是國家級產業發展的問題。

以Nektar Therapeutics的立場，當然可以和Pfizer簽合約，每週開會報告進度，或要求增列行銷預算，然而在商言商，企業畢竟要為企業本身與投資人作最佳的決定。行銷合作夥伴手中握的絕不會只有單一項委託的藥品，如Pfizer可以透過其他的藥品來補足預定的營業額。然而當停止銷售的決定發生時，藥品所有權者與製造者的損失當然都遠大於行銷商的虧損。在台灣的新興生技公司，以研發為本，期望透過授權或合作夥伴行銷至海外，或透過製造以控制原料供應者，更應該將Exubera的事件引為警惕。